[发明专利]一种丁醚脲杂质C的合成方法

说明书

本发明为提供了丁醚脲杂质C的制备方法，本发明为提供了丁醚脲杂质C的制备方法，以2，6‑异丙基苯胺、4‑甲苯磺酰氯、苯酚、N,N‑二异丙基乙胺等为原料，为规范地进行对杂质进行研究提供了物质基础，还可以用于丁醚脲生产中杂质的定性及定量分析，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，从而可以提高丁醚脲的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种丁醚脲杂质C的合成方法。

背景技术

丁醚脲(又名杀螨隆，结构如下化合物I)是汽巴-嘉基公司80年代开发出的一种新型硫脲杀虫、杀螨剂。其具有触杀、胃毒、内吸和熏蒸作用，且具有一定的杀卵效果。在紫外光下转变为具有杀虫活性的物质，对蔬菜上已产生严重抗药性的害虫具有较强的活性。可防治多种作物和观赏植物上的蚜虫、粉虱、叶蝉、夜蛾科害虫及害螨。

丁醚脲杂质C是生产丁醚脲过程中所产生的副产物，由于其含量较低，用提纯的方式很难将其富集。目前尚没有文献报道其合成方法。这给生产和申报农药工作带来了很多不便。

为了规范地进行对杂质进行研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，提高丁醚脲的质量及安全性，提供丁醚脲杂质C的合成方法具有重要意义。

发明内容

本发明为提供丁醚脲杂质C用于丁醚脲生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高丁醚脲的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义，提供了丁醚脲杂质的制备方法。

本发明提供了丁醚脲杂质C的制备方法，包括以下步骤：

步骤S1：2，6-异丙基苯胺溶于吡啶中，再加入4-甲苯磺酰氯得到第一反应液，加热回流直至反应完全，将冷却后的所述第一反应液与足量的HCl溶液混合均匀，抽滤得到第一固体，将所述第一固体溶于乙醇，通过重结晶得到化合物3；

步骤S2：将HNO₃、所述化合物3、AcOH、NaNO₂依次加入到H₂O中得到第二反应液，在第一温度下搅拌反应一段时间，然后升温到第二温度搅拌反应至反应完全，将冷却后的所述第一反应液与足量的HCl溶液混合均匀，抽滤得固体化合物4；

步骤S3：将所述化合物4加入到H₂SO₄中得到第三反应液，反应完全后，小心缓慢倒入到冰块中，加入NaOH固体调至溶液pH7，抽滤得黄色固体化合物5；

步骤S4：将所述化合物5、亚硝酸异戊酯、对甲苯磺酸、四丁基溴化铵、溴化铜依次加入CH₃CN中，得到第四反应液，反应完全后经旋蒸、柱层析纯化得白色固体化合物6；

步骤S5：将苯酚、Cs₂CO₃、DMSO、所述化合物6依次混合得到第五反应液，加热反应至反应完全，冷却后倒入水中，经多次EA萃取、无水硫酸钠干燥、旋蒸、柱层析得白色固体化合物7；

步骤S6：将所述化合物7、甲醇、R-Ni混合，在不断搅拌下缓慢滴加水合肼溶液，滴加完毕得到第六反应液，反应完全后抽滤取滤液，滤液经旋蒸、柱层析纯化得到化合物8；

步骤S7：将N,N-二异丙基乙胺和无水TH混合，氮气保护，在冰浴下加入硫光气，再缓慢滴加所述化合物8与无水THF的混合溶液，滴加完毕后得到第七反应液，反应完全后，所述第七反应液经减压蒸馏后加入无水THF，在冰浴下缓慢滴加叔丁胺，反应完全后经旋蒸、柱层析、正己烷重结晶，得到白色固体化合物9，即丁醚脲杂质C。

优选地，步骤S1中，所述2，6-异丙基苯胺与所述4-甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～1.5。

优选地，步骤S2中，所述化合物3、AcOH和NaNO₂的摩尔体积比为：1:5～8:1.2～2。