[发明专利]一种波生坦代谢物的化学合成方法

说明书

本发明公开了一种波生坦代谢物的化学合成方法。本发明的方法从2,2‑二甲基苯乙酸甲酯出发，经过6步反应得到波生坦代谢物。本发明的整个制备工艺可操作性强，制备效率高，生产成本低，可实现工业化大生产。本发明制备得到的波生坦代谢物生物利用度更高，直接能发挥抗高血压的功效，不良反应更低。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种波生坦代谢物的化学合成方法。

背景技术

波生坦是一种内皮素受体拮抗剂，属于一类高度取代的嘧啶衍生物，具有对ETA和ETB受体的亲和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。神经激素内皮素是一种有力的血管收缩素，能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。波生坦片用于治疗WHO III期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压，或者硬皮病引起的肺高压。波生坦在肝脏中被细胞色素P450同工酶CYP3A4和CYP2C9代谢。在人血浆中有三种波生坦代谢物。只有一种代谢物Ro48-5033(羟基波生坦)具有药学活性，占化合物活性的10-20％。波生坦代谢通过胆汁清除。

现有技术中，还未有关波生坦代谢物制备方法的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简便、生产效率高、分离提纯方便，生产成本低，可实现工业化大生产的波生坦代谢物的制备方法。

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：提供一种波生坦代谢物的化学合成方法，包括以下步骤：

S1：搅拌条件下将2,2-二甲基苯乙酸甲酯滴加至氯磺酸和氯化铵的混合物中，然后升温至70～80℃，反应0.5～1h，再萃取、洗涤，将所得物和氨水加入到冰水中，搅拌反应1～3h，得产物M1；

S2：将M1溶于溶剂中，冰浴下加入碱液，然后于20～30℃下反应10～15h，得产物M2；

S3：将硼氢化钠溶于有机溶剂中，再于0℃下加入三氟化硼乙醚，并在该温度下搅拌0.5～2h，得混合溶液；将M2按1～1.5g/ml的料液比溶于有机溶剂中，再将所得溶液以1～5ml/min的速度滴加至混合溶液中，滴加完后于20～30℃下反应2～5h，淬灭反应并萃取、洗涤，得产物M3；

S4：将M3、4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶和碱按1:1～1.5:2～3的质量比共溶于有机溶剂中，于80～120℃下反应8～12h，得产物M4；

S5：将M4、碱和TBAB按1:1.5～2:0.1～0.2的质量比共溶于乙二醇和乙腈的混合溶剂中，于100～120℃下反应10～15h，得产物M5；混合溶剂中乙二醇和乙腈的体积比为1:1；

S6：将M5溶于有机溶剂中，惰性气体保护以及冰浴下加入三溴化硼，然后于20～30℃下反应2～5h，即得。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，S1中2,2-二甲基苯乙酸甲酯的加入量与氯磺酸的质量之比为1～1.25:1。

进一步，氯磺酸和氯化铵的混合物中氯磺酸和氯化铵的质量之比为100～110:3。

进一步，S2中溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；碱液为氢氧化钠水溶液，其浓度为2mol/L。

进一步，S3中有机溶剂为THF。

进一步，S3中混合溶液中三氟化硼乙醚与有机溶剂的体积比为1:5。

进一步，S4和S5中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

进一步，S4中有机溶剂为DMSO。

进一步，S6中有机溶剂为DCM。