[发明专利]一种替吡法尼喹啉酮中间体的高效合成方法

说明书

本发明提供了一种替吡法尼中间体6‑(4‑氯苯甲酰基)‑4‑(3‑氯苯基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮的高效合成方法，属于有机合成技术领域。本发明所提供的方法为，在伊顿试剂存在下，(E)‑3‑(3‑氯苯基)‑N‑苯基丙烯酰胺在溶剂中发生关环反应，生成4‑(3‑氯苯基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮，再向反应体系中加入4‑氯苯甲酸和金属掺杂改性分子筛催化剂，经傅克酰基化反应，得到6‑(4‑氯苯甲酰基)‑4‑(3‑氯苯基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体。本发明的合成方法产品收率高、易纯化、后处理操作简便、催化剂可以回收套用，具有良好的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体喹啉酮化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

替吡法尼(Tipifarnib)是一种有效的法尼基转移酶(FTase)抑制剂，IC₅₀为0.86nM，具有潜在的抗肿瘤活性。替吡法尼的一条合成路线是以式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺为原料，经关环、傅克酰基化、溴代消除、甲基化、亲核取代、氯化氨解等一系列反应完成的，式(III)所示的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮是此路线的一个重要中间体。在现有的报道中，该中间体采用多聚磷酸促进脱水关环反应和催化傅克酰基化反应的方法合成。首先，将式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺在多聚磷酸中加热脱水发生关环反应，生成式(II)的4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，然后加入4-氯苯甲酸，升温继续加热发生傅克酰基化反应，得到式(III)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体。

但是该方法的收率很低，仅有45％左右，而且会生成极性非常接近的同分异构体副产物，给柱层析纯化带来了很大的困难，此外，反应需要使用大量的多聚磷酸进行溶剂化反应，由于多聚磷酸非常黏稠，使得反应的后处理非常不便，这些难题使得该中间体成为了此合成路线的瓶颈因素。而替吡法尼的替代合成路线则存在反应生成剧毒氰化物、原料价格昂贵等其它问题，因此，如果能够优化6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成反应，将突破原路线的瓶颈，有效解决替吡法尼的合成问题。

因此，我们设计了一条用金属掺杂改性分子筛催化剂和伊顿试剂代替多聚磷酸合成6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的路线，以提高产品收率、减少副产物生成、简化后处理操作，实现该中间体的高效合成。

本发明提供了一种替吡法尼中间体6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的高效合成方法，即以(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺为原料，先在伊顿试剂促进下发生脱水关环反应，再加入4-氯苯甲酸和自行设计合成的金属掺杂改性分子筛，发生傅克酰基化反应，得到6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，同时回收金属掺杂改性分子筛。该方法的最高收率达到了89.2％，同时未见同分异构体副产物生成，产品易纯化、后处理操作简便，实现了替吡法尼中间体6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的高效合成，同时分子筛催化剂能够多次回收套用，具有良好的应用价值。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种替吡法尼中间体6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的高效合成方法，克服了现有路线中污染严重、腐蚀设备、操作复杂等缺点，所采取的技术方案如下：