[发明专利]一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法

权利要求书

1.一种法匹拉韦中间体的合成方法，其特征在于，该方法为：

合成步骤包括：

(1)化合物1与甲酰胺在氧化物和催化剂作用下反应生成化合物2；

(2)化合物2在脱水氯化剂和缚酸剂作用下反应生成化合物3；

所述R为Br或Cl；

所述化合物1为单一的2，5-二氯吡嗪或者为2，5-二氯吡嗪和2-氯-5-溴吡嗪的混合物；

所述化合物2为单一的3，6-二氯-2-酰胺吡嗪或者为3，6-二氯-2-酰胺吡嗪和6-溴-3-氯-2-酰胺吡嗪的混合物。

2.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物1为单一的2，5-二氯吡嗪时，化合物1的合成方法为：

合成步骤为：

(1)2-羟基吡嗪与二氯海因在溶剂中反应生成2-羟基-5-氯吡嗪；

(2)2-羟基-5-氯吡嗪与三氯氧磷反应生成2，5-二氯吡嗪。

3.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物1为2，5-二氯吡嗪与2-氯-5-溴吡嗪的混合物时，化合物1的合成方法为：

合成步骤为：

(1)2-羟基吡嗪与二溴海因在溶剂中反应生成2-羟基-5-溴吡嗪；

(2)2-羟基-5-溴吡嗪与三氯氧磷反应生成2，5-二氯吡嗪和2-氯-5-溴吡嗪混合物。

4.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的氧化物选自过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠、双氧水、过氧乙酸中的任意一种或其混合物；所述步骤(1)中的催化剂选自硝酸银，硫酸亚铁，硫化亚铁，氯化铁，氯化亚铁中的任意一种或其混合物。

5.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂选自水、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的任意一种或其混合物；步骤(1)的反应温度为50-100℃。

6.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物1、甲酰胺、催化剂的摩尔量比为1：(0.8-20)：(0.1-1)。

7.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中的脱水氯化剂选自三氯氧磷，氯化亚硫酰，二(三氯甲基)碳酸酯中的任意一种；所述脱水氯化剂和化合物2的摩尔量比为(2-10)：1。

8.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中的缚酸剂选自三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，二甲胺中的任意一种；所述缚酸剂与化合物2的摩尔量比为(1-10):1。

9.根据权利要求8所述的一种法匹拉韦中间体的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂为二异丙基乙胺，二异丙基乙胺与化合物2的摩尔量比为(2-5):1。

10.一种法匹拉韦的合成方法，其特征在于，该方法为：

合成步骤包括：

(1)采用权利要求1～9任一项所述的法匹拉韦中间体的合成方法得到化合物3，将化合物3与氟化剂在二甲基亚砜中加热至60-140℃发生芳环氟代反应生成化合物4；

(2)将化合物4加入含有醋酸钠的水溶液中，发生水解反应，得到化合物5；

(3)化合物5进行氰基水解反应，得到化合物6。