[发明专利]一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法

说明书

本发明公开了一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法，属于有机化学技术领域，本发明以单一的2，5‑二氯吡嗪或者以2，5‑二氯吡嗪和2‑氯‑5‑溴吡嗪的混合物为原料化合物1制备得到法匹拉韦中间体3,6‑二氯‑2‑氰基吡嗪，3,6‑二氯‑2‑氰基吡嗪经过芳环氟代反应、水解反应以及氰基水解反应，最终得到法匹拉韦；本发明为法匹拉韦中间体3，6‑二氯‑2‑氰基吡嗪提供了一种新的制备方法，且本发明的制备方法简单安全，适合于工业化推广；尤其是当采用2，5‑二氯吡嗪和2‑氯‑5‑溴吡嗪混合物为原料化合物1合成法匹拉韦中间体时，能够在显著降低原料成本的同时，具有高收率、高纯度的技术优势。

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，尤其涉及一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法。

背景技术

法匹拉韦(favipiravir，T-705)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，由日本富山化学有限公司研究开发，2014年批准上市，是RNA聚合酶抑制剂类的广谱抗病毒药。法匹拉韦选择性破坏受感染细胞内病毒的RNA复制和转录过程，从而停止感染周期。其在普通流感、H1N1、埃博拉等病毒治疗上有明显效果。

现有国内外合成法匹拉韦的方法路线主要有如下两种：

路线一：专利WO 01/60834报道从羟基酰胺作为起始物料，经5步合成得到法匹拉韦。

该路线收率优异，但路线中包含有涉及到爆炸危险性的硝化反应(从VI到VII，因此为了工业化制备，就需要防爆设备，不适于廉价制备。

路线二：专利WO2010/087117报道从氨基丙二酸乙酯盐酸盐作为起始物料，经7步反应得到法匹拉韦。

该路线工艺简单，但合成路线长，总收率低(9％)，废水量较大，综合成本较高。

从以上合成路线可以看出，3，6-二氯-2-氰基吡嗪是合成法匹拉韦的关键中间体，3，6-二氯-2-氰基吡嗪的收率、工艺复杂程度、生产成本等直接影响着法匹拉韦合成工艺是否适合工业生产放大，基于此，我们经过反复实验研究，现提出一种新的法匹拉韦中间体的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法，为法匹拉韦中间体3，6-二氯-2-氰基吡嗪提供了一种新的制备思路，且本发明的制备方法简单安全，具有收率高、纯度高、成本低的技术优势，适合于工业化推广。

本发明采用的技术方案如下：

为实现上述目的，本发明提供一种法匹拉韦中间体的合成方法，该方法为：

合成步骤包括：

(1)化合物1与甲酰胺在氧化物和催化剂作用下反应生成化合物2；

(2)化合物2在脱水氯化剂和缚酸剂作用下反应生成化合物3；

所述R为Br或Cl；

所述化合物1为单一的2，5-二氯吡嗪或者为2，5-二氯吡嗪和2-氯-5-溴吡嗪的混合物；

所述化合物2为单一的3，6-二氯-2-酰胺吡嗪或者为3，6-二氯-2-酰胺吡嗪和6-溴-3-氯-2-酰胺吡嗪的混合物。

作为优选，所述化合物1为单一的2，5-二氯吡嗪时，化合物1的合成步骤为：

(1)2-羟基吡嗪与二氯海因在N,N-二甲基亚砜作用下反应生成2-羟基-5-氯吡嗪；

(2)2-羟基-5-氯吡嗪与三氯氧磷反应生成2，5-二氯吡嗪。