[发明专利]一种盐酸咪达普利的制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体提供了一种盐酸咪达普利的制备方法；本发明提供的盐酸咪达普利的制备方法包括以下步骤：先将原料C181101171‑S1进行N‑分子内环合反应，再与原料C181101171‑S2进行缩合、成马来酸盐反应，再经去盐水解，成盐酸盐，精制等总共4步得到盐酸咪达普利成品。本发明得到的产品盐酸咪达普利收率高，纯度高，杂质小，而且能很好控制产品纯度，适用于工业化生产。

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸咪达普利的制备方法。

背景技术：

高血压是心脑血管疾病的主要危险因素。高血压病为最常见的心血管疾病，分为原发性高血压病及继发性高血压，其中原发性高血压病占95％以上。以高血压病为首要临床表现的综合征就是原发性高血压病。目前我国高血压患者已逾2亿，并且我国居民高血压患病率持续增长，患病人数逐年攀升，高血压是严重威胁人们特别是中老年人生命健康的常见病，也有向年轻化发展的趋势，已严重威胁人类健康。

盐酸咪达普利的化学名为(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基.3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，结构式如式I所示，化学分子式:C₂₀H₂₇N₃O₆HCl；分子量为441.91，商品名为名达爽。

盐酸咪达普利一种长效口服血管紧张索转换酶(ACE)抑制剂，由田边制药公司作为治疗高血压和心力衰竭的药物开发。盐酸咪达普利的活性代谢产物咪达普利可较高选择性的用于体内的肾素-血管紧张素(RA)系统，抑制血管紧张素II的生成，抑制交感神经递质和醛固酮的分泌，从而降低外周压力，达到降压的目的。目前，现有合成盐酸咪达普利的方法，均含有大量杂质，纯度不高，因此需要提供一种新的盐酸咪达普利的合成方法。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种盐酸咪达普利的制备方法。本发明提供的盐酸咪达普利的制备方法，生产周期短，工艺简单，收率高，得到的产品纯度高。

本发明提供了一种盐酸咪达普利的制备方法，包括以下步骤：

(1)N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐的合成：

将3.50M₁kg水和1.02M₁kg磷酸氢二钠混合溶解，与2.62M₁kg二氯甲烷、M₁kg N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸、2.00M₁kg二氯甲烷、三光气/二氯甲烷为0.37M₁kg：2.64M₁kg的混合液1依次搅拌加入反应釜中，控温在20-30℃搅拌0.5-1.0h，取样HPLC中控，N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸≤5.0％时停止反应，静置分液，有机相加入2.06M₁kg的2mol/L盐酸溶液和2.24M₁kg的23.5％氯化钠分别洗涤，静置分液，加入0.50M₁kg无水硫酸钠脱水1-2h，转移有机相，过滤，二氯甲烷0.66M₁kg洗涤滤饼，将滤液和洗涤液合并，加入5.92M₁kg甲基叔丁基醚在30-40℃下搅拌5-10min，再加正庚烷2.04M₁kg降温至15-25℃搅拌1-2h后，过滤，取正庚烷0.68M₁kg淋洗，真空干燥，得到N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐，反应式如下：

(2)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐的合成：