[发明专利]一种盐酸咪达普利的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸咪达普利的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐的合成：

将3.50M₁kg水和1.02M₁kg磷酸氢二钠混合溶解，与2.62M₁kg二氯甲烷、M₁kg N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸、2.00M₁ kg二氯甲烷、三光气/二氯甲烷为0.37M₁kg：2.64M₁kg的混合液1依次搅拌加入反应釜中，控温在20-30℃搅拌0.5-1.0h，取样HPLC中控，N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸≤5.0％时停止反应，静置分液，有机相加入2.06M₁kg的2mol/L盐酸溶液和2.24M₁kg的23.5％氯化钠分别洗涤，静置分液，加入0.50M₁kg无水硫酸钠脱水1-2h，转移有机相，过滤，二氯甲烷0.66M₁kg洗涤滤饼，将滤液和洗涤液合并，加入5.92M₁kg甲基叔丁基醚在30-40℃下搅拌5-10min，再加正庚烷2.04M₁kg降温至15-25℃搅拌1-2h后，过滤，取正庚烷0.68M₁kg淋洗，真空干燥，得到N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐，反应式如下：

(2)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐的合成：

将8.00M₂ kg甲苯加入反应釜中，再加入M₂ kg(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯，在氮气保护下降温至-35±5℃，搅拌，分批加入0.556M₂ kg叔丁醇钾，每次加入1/5的量，间隔5-10min，控温在-35±5℃搅拌0.5-1.0h，再滴加N-[1-(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐和甲苯为1.60M₂kg：5.50M₂kg的混合液2，在氮气保护下控温在-35±5℃搅拌1-2h，取样HPLC中控，(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯≤6.5％时停止反应，将反应液倒入冰醋酸/乙酸乙酯/水为0.27M₂kg：9.00M₂ kg：10.00M₂kg的混合液3中猝灭、过滤、分液，有机相加入13.00M₂ kg的23.0％氯化钠洗涤，加入2.00M₂ kg无水硫酸钠脱水1-2h，过滤，乙酸乙酯0.90M₂ kg洗涤滤饼，20-30℃下分批加入0.58M₂ kg马来酸，每次加入1/5的量，间隔5-10min，搅拌11-15h，离心，用0.90M₂ kg乙酸乙酯淋洗湿品，真空干燥，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐，反应式如下：

(3)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基.3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐的合成：

在反应釜中加入M₃ kg(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐和4.58M₃ kg二氯甲烷，搅拌分散，再加入碳酸钾/水为0.25M₃ kg：5.00M₃ kg的混合液4，搅拌10-20min，静置分层，有机相用10.8％氯化钠2.24M₃ kg洗涤一次，转移有机相，加入0.5M₃ kg无水硫酸钠，脱水1-2h，过滤，二氯甲烷1.32M₃ kg洗涤滤饼，降温10-20℃，加入5.28M₃ kg浓度为15.0％-17.5％的氯化氢二氧六环溶液，搅拌，升温至25-35℃搅拌3-5h，取样HPLC中控，(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯马来酸盐≤2.0％时停止反应，20-30℃搅拌1-2h，二氯甲烷1.32M₃kg淋洗，真空干燥，得到(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，即盐酸咪达普利粗品，反应式如下：

(4)盐酸咪达普利粗品的精制：

将1.97M₄ kg甲醇和M₄kg盐酸咪达普利粗品依次搅拌加入到反应釜中，20-30℃搅拌10-30min，过滤，滴加13.50M₄kg乙酸乙酯1-2h，在20-30℃搅拌1-2h，过滤，0.88M₄kg体积比为1:5的甲醇和乙酸乙酯混合液淋洗，真空干燥，得到盐酸咪达普利；

所述的M₁是1、10或20；

所述的M₂是1、10或20；

所述的M₃是1、10或20；

所述的M₄是1、10或20。