[发明专利]一种用于肝癌治疗修复一体化的多功能肝脏细胞外基质复合水凝胶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种用于肝癌治疗修复一体化的多功能肝脏细胞外基质复合水凝胶及其制备方法，其是将脂质体纳米囊泡作为载体，加载纳米金颗粒和抗癌药物，使其具有良好的光热、化学动力学和抗菌性能，达到协同靶向杀死肿瘤的效果，并通过与由动物肝脏细胞外基质制成的水凝胶复合，得到所述多功能肝脏细胞外基质复合水凝胶。将其注射到人体，脂质体上的羧基与ECM上的氨基在体温下发生键合形成酰胺键，具有微创、安全、可控性强等优点，且水凝胶中含有细胞外基质的多种生物活性分子，有利于细胞的黏附和生长，对治疗后炎症的修复及组织的重建有极大的益处。因此，本发明多功能肝脏细胞外基质复合水凝胶有望应用于肝癌临床治疗与修复一体化。

技术领域

本发明属于生物材料制备和生物医学应用领域，具体涉及一种用于肝癌治疗修复一体化的多功能肝脏细胞外基质复合水凝胶及其制备方法。

背景技术

肝脏是人体重要的组织器官，目前肝脏疾病一直是困扰着人类，因此有效的药物治疗是治疗肝脏疾病的最有效办法之一。目前为止，科学界研制出来一系列化疗药物对患者进行治疗，但这种直接利用药物治疗的方法都有一些相似的缺点：对体内细胞和组织的毒性大、无法准确定位到患病区域、吸收率低等，患者在被治疗的同时也在承受巨大的副作用。

脂质体由于其制备简单、性质独特，已被公认为一种有效的药物传递系统。然而，传统的脂质体不能满足按需释放内容的需要，这限制了它们的治疗作用。金纳米颗粒是一种具有良好光学性质的纳米尺寸物质，具有独特的局部表面等离子体共振效应和良好的光热效应，通过形状尺寸的调整使其共振波长与入射光波长相匹配，经激光照射后纳米金颗粒能将吸收的光能转化成热杀死癌细胞(Zhang D, Wu T, et al. Nano Letters, 2019,19(9): 6635-6646)，同时有效降低激光能量。本发明提供了含有抗菌效果的金纳米颗粒和抗癌药物的双层脂质体囊泡。近红外光能够穿透皮肤激发金纳米粒子与体内过氧化氢发生GSH响应，产生羟基自由基，使脂质体膜失稳，从而使脂质体腔释放出大量的药物和金纳米粒子，实现可控释放。持续光照，可达到光热治疗、化疗和化学动力学治疗协同治疗的目的。但是，对于埋藏较深的患癌部位，杀死癌细胞所需的激光能量比较大，易对表皮产生热损伤。而且，过高的局部温度，由于组织热扩散作用，不可避免会造成周围正常组织损伤及炎症的产生，而炎症会导致延迟愈合和瘢痕增生，尽管正常瘢痕组织形成能完全恢复皮肤屏障功能，但组织的重要结构、外观和功能并不能完全恢复。

细胞外基质（extracellular matrix，ECM）是由大分子构成的生物网络结构，是通过理化方法去除生物体组织中的细胞成分后的天然生物衍生材料，主要成分有胶原蛋白、非胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、氨基聚糖以及部分天然组织中的生物活性物质，能够为细胞生长提供物理支持和适宜的场所，促进细胞的粘附、生长、增殖和分化和损伤组织器官的再生(Donald, Bejleri, et al. Advanced Healthcare Materials, 2019, 8(5):1801217)。由细胞外基质构成的水凝胶中富含大量的细胞外基质成分，可为组织修复提供大量的营养物质，内部呈现的多孔网状结构有助于再生细胞的附着和迁移，温敏的特性可在体温的作用条件下凝胶成型，利于附载药物的靶向递送和缓控释放，且在体内易于降解不会引起强烈的免疫排斥反应。但是，目前报道的肾脏、膀胱等器官的脱细胞过程复杂，多采用灌注的方法，整个完整的器官除了医院、普通实验室难以得到，且目前肝脏脱细胞尚未有专利报道过。于是，为了推广肝脏脱细胞外基质在科研中的广泛应用，应发展简便且脱除干净、ECM有效成分保持完好的实验方法。然而，常规在治疗后注入ECM水凝胶进行修复过程中，容易引起患病部位二次损伤，且成胶时间过长，力学性能差，难以起到支撑细胞的作用，增加了整体的康复周期。

因此，一种具有PTT、CDT及化疗的联合治疗性能，同时又能够在术后对损伤部位进行抗菌、修复和促进组织再生的快速交联的多功能复合水凝胶得简便制法是目前需要的。

发明内容