[发明专利]一种制备7-氨基氯硝西泮化合物的新方法

说明书

本发明公开了一种制备7‑氨基氯硝西泮化合物的新方法，属于有机合成技术领域，其制备方法是以2‑氨基‑4‑硝基苯甲酸为起始原料出发经乙酰‑内酯化、格氏反应、酰胺水解、分子内缩合反应、还原等过程得到目标化合物；本发明的方法，操作安全，避免了重金属的使用，后处理简便，直接过滤重结晶即可得到产品，无需其他纯化；在整个反应过程中仅用到常规的酸碱和溶剂，环境污染少，成本低廉，收率更高。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种制备7-氨基氯硝西泮化合物的新方法。

背景技术

氯硝西泮属于苯二氮卓类药物，1975年美国食品药物管理局(FDA)批准上市，其作用与地西泮(安定)相似，但抗惊厥作用较地西泮强5～10倍，在催眠、抗焦虑、癫痫、惊厥方面作用明显且迅速。而7-氨基氯硝西泮作为其代谢产物，对于它研究必不可少。

目前，关于7-氨基氯硝西泮的合成方法的报道很少。文献Steiger.N.,Sach.G.,J.Med.Chem.1963,6,3,261–265.中报道了对产物直接硝化然后再对其进行还原，但涉及选择性的问题，具体操作起来较为困难。

另外，在EP2687854A1中公开了一种由对位取代的苯胺，经过傅克酰基化反应成成中间体(Ⅰ)，该方法如果对位取代基为卤原子取代时，能够正常发生反应，但如果对位为硝基取代时反应，首先中间体(I)的合成进行困难，温度高达200℃，而且在后续关环成中间体(IV)时会伴随六元环副产物的出现，造成收率较低。

中国专利申请号为2021102277606的中国专利，为本申请的申请人提出的专利申请，该专利申请发明了一种7-氨基氯硝西泮的合成方法，该方法虽然解决了上述问题，但是，该方法需要用到重金属Pd等，后处理麻烦，对环境影响大，有必要进行进一步改进。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种制备7-氨基氯硝西泮化合物的新方法，以解决上述问题。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一种制备7-氨基氯硝西泮化合物的新方法，包括以下步骤：

(1)2-氨基-4-硝基苯甲酸在酸酐试剂存在条件下，发生乙酰-内酯化反应得到中间体(Ⅰ)，反应温度为0-150℃，优选120℃，选取120℃时确保反应发生的同时收率更高；

(2)步骤(1)所得中间体(Ⅰ)与格氏试剂在反应溶剂A中反应得到中间体(Ⅱ)，反应温度为0-50℃，优选25℃；

(3)步骤(2)所得中间体(Ⅱ)在酸的作用下在发生水解反应得到中间体(Ⅲ)，反应温度为0-120℃，优选100℃；

(4)步骤(3)所得中间体(Ⅲ)在碱的作用下与酰卤试剂在反应溶剂B中反应得到中间体(Ⅳ)，反应温度为0-50℃，优选25℃；

(5)步骤(4)所得中间体(Ⅳ)与叠氮化合物在反应溶剂C中反应得到中间体(Ⅴ)，反应温度为0-50℃，优选25℃；

(6)步骤(5)所得中间体(Ⅴ)与三苯基膦在反应溶剂D中反应得到目标产物(Ⅵ)，反应温度为0-100℃，优选100℃。

(7)步骤(6)所得中间体(Ⅵ)采用还原剂在反应溶剂醋酸中经还原反应得到目标产物(Ⅶ)，反应温度为0-50℃，优选50℃；

本发明是以2-氨基-4-硝基苯甲酸为起始原料出发经乙酰-内酯化、格氏反应、酰胺水解、分子内缩合反应、还原等过程得到目标化合物，其反应方程式如下：

作为优选的技术方案：步骤(1)中，所述试剂选自步骤(1)所使用的酸酐试剂选自醋酸酐、乙酰氯中一种；