[发明专利]含有托格列净的固体制剂及其生产方法

说明书

本发明提供了用于生产药物组合物的方法，所述药物组合物是包含托格列净(tofogliflozin)作为活性成分的片剂，所述方法包括混合添加剂和托格列净以制备粉末混合物以及通过直接压片由所述粉末混合物获得片剂，其中所述添加剂包括至少一种填料。

本申请是国际申请日为2014年12月26日、国际申请号为PCT/JP2014/084561于2016年6月22日进入中国国家阶段、申请号201480070348.6、发明名称“含有托格列净的固体制剂及其生产方法”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及固体制剂，其含有托格列净(tofogliflozin)，即1,1-脱水(anhydro)-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖，其是一种螺缩酮衍生物，以及生产所述制剂的方法。

背景技术

一种具有一定结构的螺缩酮衍生物已知为可用于预防或治疗糖尿病(专利文献1和2)。例如，WO 2006/080421(专利文献1)公开了由下式(I)表示的化合物，其通用名是托格列净(化学名：1,1-二酐-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖)，并陈述该化合物对于SGLT2具有优异的抑制活性。

[化学式1]

此外，WO 2009/154276(专利文献2)公开了由式(I)表示的化合物的含一分子结晶水晶体(一水合物晶体，monohydrate crystal)、与乙酸钠的共晶和与乙酸钾的共晶。该文献进一步公开了所述含一分子结晶水晶体(以下称为晶型I)在X-射线粉末衍射图中具有在约3.5°、6.9°、10.4°、13.8°、16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21.4°和24.4°的衍射角(2θ)处的峰；所述与乙酸钠的共晶在X-射线粉末衍射图中具有在约4.9°、8.7°、9.3°、11.9°、12.9°、14.7°、16.0°、17.1°、17.7°、19.6°、21.6°和22.0°的衍射角(2θ)处的峰；并且所述与乙酸钾的共晶在X-射线粉末衍射图中具有在约5.0°、10.0°、10.4°、12.4°、14.5°、15.1°、19.0°、20.1°、21.4°和25.2°的衍射角(2θ)处的峰。

此外，WO 2012/115249(专利文献3)公开了由式(I)表示的化合物的含一分子结晶水晶体，并且所述含一分子结晶水晶体(以下简称为晶型Ⅱ)被表征为在X射线粉末衍射图中具有在约4.0°、7.5°、10.8°、12.7°、14.0°、14.7°、18.0°、18.8°、19.5°和22.7°的衍射角(2θ)处的峰。该文献进一步公开了由式(I)表示的化合物的丙酮-水溶剂化物晶体(以下简称为晶型III)在X-射线粉末衍射图中具有在约11.0°、12.3°、19.2°、20.2°和21.6°的衍射角(2θ)处的峰。

含有低熔点药物的药物制剂由于在高温储存期间药物的熔化而使质量显著变差，并且这已成问题。在粉剂或颗粒剂中，药物的熔化导致凝结。在片剂中，药物的熔化引起问题，如在储存期间药物渗出、起斑或变色，以及在压制时片剂材料粘附于压片机(粘着(sticking))。为了应对这样的问题，JP 2006-160730A(专利文献4)公开了由吸附性载体如硅酸钙、氢氧化镁-氢氧化铝共沉淀物或合成水滑石与低熔点药物的混合物生产颗粒剂，作为处理这些问题如在高温下存储时出现的低熔点物质的渗出与粉末和颗粒的凝结以及压片缺陷如粘着的手段。此外，JP H10-287561A报道了一种通过将具有熔点低的布洛芬(ibuprofen)吸附在多孔赋形剂如硅酸钙或轻质硅酸酐上而获得的固体制剂。