[发明专利]一种含放射性核素的医用天然高分子微球及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一种医用天然高分子微球，它是中空且具有多孔结构的席夫碱基天然高分子微球，孔隙率为32.5‑46.2％、比表面积在16.3m²·g^‑1以上、直径为20‑200μm。本发明还提供含镥‑177等放射性核素的医用天然高分子微球。本发明还提供制备含放射性核素的医用天然高分子微球的方法，包括将带羟基的线型长链天然高分子氧化成醛基化的天然高分子，再与带有氨基的天然高分子均匀混合作为分散相，采用微流控技术制备微球液滴，再经超低温冷冻和席夫碱反应得到中空多孔结构的席夫碱基天然高分子微球，所得微球吸附放射性核素后得到含放射性核素的医用天然高分子微球。本发明方法制备的含放射性核素的医用天然高分子微球单分散性好，尺寸大小均一，具有可注射性和可压缩性，核素吸附动力学快、释放率低，可用于肿瘤放射治疗和放射显像诊断。

技术领域

本发明涉及高分子材料领域和一种肿瘤放射治疗和肿瘤放射显像诊断药物及其制备工艺，特别涉及一种含放射性核素的医用天然高分子微球及其制备方法和用途。

背景技术

我国每年新发肝癌占全球55％，5年生存率仅为10％左右，因为缺乏有效的治疗手段，每年我国仅因乙肝导致肝硬化、肝癌而死亡的患者约26万人。其治疗仍然以早期发现、外科手术切除为首选，但复发率高达45.2％～60％，且70％以上发生肺部转移。加之肝癌早期多无临床症状，绝大部分发现时已经属于中晚期，丧失了手术时机。因此，经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)成为目前首选的有效治疗方法。TACE是通过微导管将栓塞材料选择性地注入肿瘤血管及肿瘤供血动脉中，切断肿瘤供血，同时释放携带的化疗药物，以达到治疗肿瘤的目的。然而传统的TACE是通过碘化油与阿霉素、顺铂或其他化疗药物混合给药，存在增加全身性不良反应、降低局部治疗效果等不足之处。

经导管动脉栓塞放疗术(transcatheter arterial radioembolization,TARE)作为一种新兴的介入疗法，具有很好的临床应用前景。其中，放射性微球治疗肝脏恶性肿瘤具有安全、有效的优势，与传统TACE相比，其术后患者不良反应率更低、生活质量更好。放射性微球因具有内放射和血管栓塞的双重效应使得治疗效果相较其它栓塞方式更为突出。目前，已经有两种可以供商用的TheraSphere玻璃微球(BTG International Ltd.英国伦敦)和SIR-Spheres树脂微球(SIRTEX Medical Limited,澳大利亚悉尼)产品在加拿大、美国、日本等国家被用于治疗肝癌患者。⁹⁰Y TheraSphere玻璃微球于1999年首次被美国FDA批准用于不可切除的肝癌的治疗，⁹⁰Y SIR-Spheres树脂微球于2002年由美国FDA批准投入市场用以联合化疗治疗不可切除结直肠癌肝转移的病例。但是⁹⁰Y放射性栓塞微球不能进行SPECT/CT显像，导致无法实时跟踪诊断，且⁹⁰Y放射性栓塞微球载体生物相容性差，不可降解吸收(非生物降解性)，由于⁹⁰Y放射性栓塞微球没有特异性配体，放射性核素⁹⁰Y释放率高，从而导致在复杂的肿瘤环境中容易扩散代谢到全身，损伤正常组织。¹⁷⁷Lu的半衰期为6.7天，发射三种能量的β^-粒子，能量分别为498keV(79.3％)、380keV(9.1％)和176keV(12.2％)，其粒子能量相对较低，穿透距离为1至数毫米，对周边正常组织辐射效应小，是一种非常适合于治疗的放射性核素。¹⁷⁷Lu同时还发射γ射线[113keV(6.4％)、208keV(11％)]，适合体内定位显像。

目前，微球的制备方法一般是乳化交联法、离子交联法、乳化-溶剂蒸发法等，但这些方法制备得到的微球液滴结构不均一、粒径分布较宽且具有初始爆发突释等不足。在我国，放射性微球还没有实现国产化，阻挡了国内对于放射性微球的研究与应用，使得TARE治疗难以进一步推广和应用。

发明内容