[发明专利]一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法

说明书

本发明公开了一种利用微通道反应器连续化合成2‑氯甲基噻吩的方法，包括微通道反应器，所述微通道反应器由预混温控模块及反应模块两部分组成，且预混温控模块和反应模块串联，所述预混温控模块和反应模块串联分别由2个以上单元反应串联组合而成，本发明涉及有机化合物制备技术领域。该利用微通道反应器连续化合成2‑氯甲基噻吩的方法，可实现一步法合成，操作简单，简化了生产工艺，其反应时间60s左右，而传统釜式反应器反应时间达4h以上，反应温度20℃左右，而传统釜式反应器需要低温反应(‑10℃左右)，其生产的2‑氯甲基噻吩收率达80％左右，选择性高达90％左右，本方法副产物减少，三废量少，强化了反应的传质、传热性能。

技术领域

本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体为一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法。

背景技术

Blanc氯甲基化反应是指在Lewis酸催化下，芳香族化合物与甲醛(或多聚甲醛)以及氯化氢作用，于芳香族环上引入-CH2CI基团的过程。芳香烃引入的氯甲基可以方便的转化为-CHO、-CH2OH、-CH2CN、-CH2NH2等基团，因此这一反应在农药、医药、染料和香料或其中间体合成中被广泛应用。

2-氯甲基噻吩可合成头孢噻吩、头孢噻啶、头孢西丁等药物，是合成头孢类消炎药及心血管药的重要中间体。噻吩经氯甲基化反应可制备2-氯甲基噻吩，其化学反应方程式如图2所示，制备2-氯甲基噻吩最常见方法：将40％甲醛、浓盐酸加入反应器，搅拌冷却至-5℃，加入噻吩，在冷却及强烈搅拌下通入干燥的氯化氢，直至尾气有明显的氯化氢逸出。分出所得的有机层，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后减压蒸馏，收集78～82℃(2.4kPa)馏分，得2-氯甲基噻吩，收率为45％-49％。

专利US2527680、US4501903及US0161008(CN02810388.2)在-5℃至-10℃下，将氯化氢气体引入噻吩、盐酸及甲醛混合物中，反应结束后用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，获得产率为61～75％的2-氯甲基噻吩化合物，副产物包括二噻吩甲烷、3-氯甲基噻吩、2，5-二氯甲基噻吩等。

专利CN200610122703.7和CN200810199095.9以离子液体作催化剂及溶剂进行氯甲基化反应，产物的转化率在70％～90％之间。但是，上述专利实现的是噻吩衍生物的氯甲基化反应，实施例中没有噻吩的氯甲基化反应例子。

上述专利的工艺流程经过不断优化，实现了产业化，但是，目前生产2-氯甲基噻吩的方法均在低温(-10℃左右)下，于反应釜中进行。此方法反应剧烈，容易爆炸，反应温度低，部分工艺反应中间产物(2-噻吩甲醛)需要提纯，因而存在反应条件苛刻、收率低、环境污染严重、能耗大等缺点。因此，开发一种反应条件温和、收率高、对环境友好、操作安全又适用于工业生产2-氯甲基噻吩的新方法尤为迫切。

与传统釜式反应器相比，尺寸在微米级的微通道反应器表现出可控的停留时间、传热效果好、精确控制物料配比、安全系数高、易工艺放大等优点，逐渐应用于药物化学合成领域。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种反应条件温和、收率高、对环境友好、操作安全又适用于连续化工业生产2-氯甲基噻吩的新方法。

(二)技术方案

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，包括微通道反应器，所述微通道反应器由预混温控模块及反应模块两部分组成，且预混温控模块和反应模块串联，所述预混温控模块和反应模块串联分别由2个以上单元反应串联组合而成，单元反应模块数量由进料速度、反应物浓度、反应时间及反应温度等确定。为降低微通道反应器成本，尽量减少单元反应模块数量，合成所述2-氯甲基噻吩的方法包括以下步骤：

S1、用液体计量泵分别将甲醛、浓盐酸溶液输送至微通道反应器的预混温控模块1进行混合和降温；