[发明专利]一种改进的酮咯酸中间体的制备方法

说明书

本发明公开一种改进的酮咯酸中间体的制备方法，所述中间体为5‑苯甲酰基吡咯‑2‑甲烷三羧酸三乙酯(M‑1)，该方法是将2‑苯甲酰吡咯、甲烷三羧酸三乙酯、醋酸锰二水合物(三价)、醋酸钠、醋酸酐在有机溶剂中反应，加入亚硫酸氢钠水溶液萃取分液，有机相减压浓缩后用醇类溶剂打浆即得。该方法有效地解决了大量锰离子化合物与大量溶剂醋酸存在引起的后处理难题，同时降低了后期浓缩带来的高能耗、周期长、成本高等问题，得到的中间体具有高纯度、高收率等优点，适宜工业化的生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种改进的酮咯酸中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的制备方法。

背景技术

酮咯酸氨丁三醇是一种新型的可供注射的非甾体类强力止痛及中度抗炎解热药，其作用机理是通过抑制机体外周和中枢前列腺素(PG)的产生，从而降低外周和中枢中的PG，其主要成分酮咯酸的化学结构如下：

目前，由于三价锰引发的自由基反应条件温和、反应速度快，合成酮咯酸氨丁三醇的主要路线是在三价锰离子的催化下，通过2-苯甲酰吡咯与甲烷三羧酸三乙酯发生自由基反应，而后发生氧化缩合反应生成5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯(M-1)，再经过合环、脱酸、水解、成盐，最后得到酮咯酸氨丁三醇，其反应路线如下：

然而，由于三价醋酸锰本身性质不稳定，文献US5082950；Synthesis,1991,(7):567-568；中国医药工业杂志,2001,32(5):202-203；中国药物化学杂志,1995,5(3):223-225公开的酮咯酸氨丁三醇的制备方法，大多采用“一锅煮”的方法合成酮咯酸中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯。在合成过程中，由于制备三价醋酸锰化合物所用溶剂的限制，几乎所有的涉及此中间体的合成的自由基反应中均采用醋酸作为溶剂，为此在后处理的过程中不可避免遇到大量锰离子和醋酸存于体系中，导致分液萃取艰难及高沸点醋酸溶剂不易除去的难题。除此之外，为了除去大量的锰离子化合物及杂质，专利US5082950不得不采用柱层析法，然而该方法明显不适合工业化大生产的要求。朱驹等(中国药物化学杂志,1995,5(3):223-225)虽然对后处理过程进行了优化，采用水淬灭，而后使用甲苯进行萃取，虽然文献没有明确指出分液萃取中遇到的问题，但是不可否认反应仍然存在分液萃取艰难及在后续浓缩的有机相中含有大量高沸点醋酸溶剂不易除去的问题。

本发明人重复上述文献的实验，发现在实际试验中由于大量锰化合物的使用导致整个反应体系呈现黑色，虽然后续加入大量的水，但是由于体系中残留的锰离子化合物较多，且使用与有机溶剂和水均有一定互溶性的大量醋酸作为溶剂，采用醋酸的体积量可高达至2-苯甲酰吡咯(质量)的20～30质量体积倍，分液时乳化较为严重，分液萃取的操作极其艰难和繁琐。本发明人在大胆设想的前提下，抛开三价醋酸锰化合物本身性质不稳定对于自由基反应的思维限制，基于反应机理对反应进行了改进。在试验中惊奇地发现将三价醋酸锰化合物的制备分离后，通过将影响后续后反应处理过程的醋酸更换为N-甲基吡咯烷酮或甲苯溶剂，并在反应完毕后加入还原性无机化合物的水溶液进一步破坏锰离子，不仅可以保证反应正常地完全进行，反应完毕后的体系无色澄清较易分液萃取，且不用考虑除掉浪费大量能耗浓缩醋酸溶剂的问题。改进后的工艺不仅操作简单、污染小、成本低，而且重复性好、收率高，得到的中间体具有较高的纯度，HPLC检测纯度大于或等于99％，单个最大杂质均在0.5％以下，其收率大于90％，适宜工业化大生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种酮咯酸中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的改进的制备方法，该方法操作简单、污染小、收率高，避免了反应中采用大体积量醋酸溶剂、从而解决了后处理过程中分液萃取严重乳化、长时间浓缩高沸点醋酸的问题。采用本发明的方法制得的中间体具有较高的纯度，HPLC检测纯度大于或等于99％，单个最大杂质均在0.5％以下，其收率大于90％，适宜工业化大生产。