[发明专利]一种非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将甘氨酸衍生物、化合物Ar和催化剂三氯化铝，在有机溶剂中，20～30℃搅拌反应得到N‑芳基‑α‑芳基甘氨酸衍生物；其中，R为甲基或甲氧基；(2)依次加入步骤(1)得到的N‑芳基‑α‑芳基甘氨酸衍生物、化合物Ar’、催化剂三氯化铝和助催化剂，在有机溶剂中，70～90℃回流反应得到非对称偕二芳基乙酸酯类化合物；化合物Ar和化合物Ar’独立选自苯胺类化合物，吲哚类化合物或富电子芳醚类化合物，且化合物Ar’与化合物Ar不同。本发明反应原料价格低廉易得，反应条件环境友好，底物适用范围广且避免了底物的预功能化、操作简单，后处理方便。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其是指一种非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的制备方法。

背景技术

以吲哚、苯胺或其他富电子芳基为特征的二芳基乙酸官能团经常出现在一些具有重要药学活性的天然生物碱中。同时，二芳基乙酸酯类化合物在有机合成中是一类重要的中间体原料，该类化合物可用于缩短一些含有二芳基甲烷结构的药物分子的合成步骤，如氯马斯汀、特非那定、舍曲林、鬼臼毒素等。因此，具有这种二芳基甲烷亚结构的非对称偕二芳基乙酸酯的合成方法引起了广泛的关注。

目前，合成非对称偕二芳基乙酸酯的方法主要有：SharonK.Rudolph等人报道了一种2-芳基乙酸乙酯与2,6-二氟苯腈在碱性条件下通过亲电取代反应制备非对称偕二芳基乙酸酯的方法。此方法底物适用范围狭窄，合成步骤较长，制备过程中需要用到低温，所用的碱价格昂贵，不适合大规模原料制备(J.Heterocyclic.Chem.32.1461(1995))。AnitaE.Mattson等人报道了一种以硝基重氮酯和吲哚、芳胺为原料、硼酸尿素为催化剂制备非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的方法。此方法的原料不宜制备且易爆炸有危险，反应时间太长，需要严格控制温度以免高温引起爆炸，催化剂价格高昂，不适合大规模原料制备(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,11317–11320)。Anand Singh等人报道一种以氟溴乙酸乙酯与吲哚、苯胺为原料，曙红Y为光催化剂，N,N-二异丙基乙胺为还原剂，在可见光的诱导下制备非对称偕二芳基乙酸酯的方法。此方法的原料氟溴为有害物质，反应体系复杂，反应产率低下，不适合大规模原料制备(J.Org.Chem.2015,80,10187-10196)。

两种碳氢化合物之间的交叉脱氢偶联反应(CDC)被认为是最直接和高效的构建C-C键的方法之一。相较于传统构建C-C键的方法，这种方法避免了复杂的预官能团化和去官能团化过程，有效地缩短了反应步骤，具有很好的原子经济性。

近来，有文献报道甘氨酸衍生物可与吲哚类化合物通过交叉脱氢偶联反应(CDC⁾生成偕二芳基乙酸酯类化合物，但都不能制备非对称偕二芳基乙酸酯类化合物(Chem.Commun.,2012,48,11960.Adv.Synth.Catal.,2013,355,1911-1916.J.Org.Chem.,2014,3,1066-1069.Org.Chem.Front 2018,5,2120.)。，如：Yang Zhuang等人以甘氨酸衍生物和吲哚为原料，若丹明6G为光催化剂，在可见光的诱导下制备二芳基乙酸酯类化合物(Org.Chem.Front.,2018,5,2120–2125)。此方法原料便宜易得，但底物适应范围小，仅适用于吲哚类化合物，且只能合成对称偕二芳基乙酸酯类化合物，在有机合成中用途有限。Malapaka Chandrasekharam等人报道了一种以甘氨酸衍生物和吲哚为原料，碘化亚铜为催化剂制备二芳基乙酸类化合物的方法(Eur.J.Org.Chem.2019,742–745)。此方法原料便宜易得，但底物适应范围狭窄，反应温度过高，不适用于大规模原料制备，也只能合成对称偕二芳基乙酸酯类化合物，在有机合成中用途有限。