[发明专利]一种制备喷他佐辛中间体的方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域并提供了一种制备喷他佐辛中间体的方法。所述方法包括：在雷尼镍的催化下，将质量含量为5~30%的氨气的醇溶液与包含化合物XV（3‑甲基‑3‑戊烯腈）的反应原料混合，以氢气作为还原剂进行还原反应，将包含化合物XV的反应原料还原为包含化合物XVII（3‑甲基‑3‑戊烯胺）的反应产物。在本发明所述的方法中，通过在氢气还原过程中加入一定浓度的氨气的醇溶液，不仅实现了反应压力和反应温度的大幅降低，同时反应时间大大缩短。在这种组合条件下，催化剂雷尼镍的加料量也相对较少，非常有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及一种制备喷他佐辛中间体的方法。

背景技术

喷他佐辛在1967年由英国斯德林温斯洛伯集团研制成功上市。喷他佐辛是苯并吗啡烷的衍生物，对阿片受体兼有混合物的激动和拮抗作用，主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。喷他佐辛适用于中至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛。例如，术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拮抗镇痛剂。

目前国内市场生产路线主要以氰乙酸为原料，与丁酮发生加成，得到3-甲基-3-烯-戊腈（化合物XV）再经过高压（5~6MPa）加氢反应，得到3-甲基-3-戊烯胺（化合物XVII）。3-甲基-3-戊烯胺在酸的条件下，进行环合反应，得到关键中间体5,9-二甲基-2-羟基-6,7-丙骈吗啡烷，最后与4-溴-2-甲基-丁烯反应得到喷他佐辛。

喷他佐辛中间体化合物XVII的合成来源可以参考文献Chem.Pharm.Bull.Vol 24（6）1246-1253（1976）。

在合成喷他佐辛路线路线中，参考文献Chem.Pharm.Bull.Vol 24（6）1246-1253（1976）公开的条路线直接、简短，但是3-甲基-3-戊烯胺（XVII）的合成需要在压力5~6MPa以上高压下氢化，反应操作的安全系数低，且反应时间长达40小时，催化剂的投料量高（与原料的质量比在1.2以上），并不适用于工业化生产。

在目前现有的方法中，由于化合物XV不易纯化，因此一般使用化合物XV与化合物XVI的混合物直接进行加氢反应，得到化合物XVII与化合物XVIII的混合产物。化合物XVII与化合物XVIII的混合产物收率见于文献Chem.Pharm.Bull.Vol 24（6）1246-1253（1976），收率仅为55%。

因此，需要开发一种新的工艺，从而避免使用高压反应，缩短反应时间，并提高安全系数以实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的解决目前化合物XV（3-甲基-3-戊烯腈）合成化合物XVII（3-甲基-3-戊烯胺）的反应中存在的生产安全系数低（高压）、效率低等不适于工业化生产的问题。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。

本发明提供了一种制备喷他佐辛中间体XVII的方法，所述方法包括以下合成路线：

所述方法包括：在雷尼镍的催化下，将质量含量为5~30%的氨气的醇溶液与包含化合物XV的反应原料混合，以氢气作为还原剂，在氢气压力为0.6~0.7 MPa、温度为35~45℃的条件下进行还原反应，将包含化合物XV的反应原料还原为包含化合物XVII的反应产物。

在本发明所述的方法中，通过在氢气还原过程中加入溶解有氨气的醇溶液，不仅实现了反应压力的大幅降低和很低的反应温度，同时反应时间大大缩短。在这种组合条件下，催化剂雷尼镍的加料量也获得一定程度的降低，非常有利于工业化生产。另外，醇与产物XVII的沸点相差较大，使得醇与XVII的分离相对容易，不仅减少了物料的处理量，而且方便物料的转移和投料。