[发明专利]改性PAMAM聚合物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明涉及一种改性PAMAM聚合物在制备抗肿瘤中的应用。所述改性PAMAM聚合物的结构式为：PAMAM‑(NH‑C(O)‑O‑R)_n，结构中‑NH‑来自PAMAM聚合物末端的胺基‑NH₂；其中，R为叔胺基团取代的C1‑C20烷基；n为大于0的整数。本发明首次发现本发明的改性PAMAM聚合物具有诱导免疫原性细胞死亡的作用，具有较强的抗肿瘤效果，并且显著增强免疫检查点阻断剂疗效。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及改性PAMAM聚合物在制备抗肿瘤药物的应用。

背景技术

恶性肿瘤传统的治疗手段包括手术切除、放疗、化疗等。近年来，肿瘤免疫治疗为癌症治疗提供了新的策略和希望。在众多抗肿瘤免疫治疗手段中，免疫检查点阻断(immunecheckpoint blockade，ICB)是最有效的策略之一。大量临床实践证明，以程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白-1配体(PD-L1)等为靶点的免疫检查点阻断疗法，可显著延长响应性肿瘤患者的生存期。然而，ICB疗法依然面临响应率低等问题。如何有效增强ICB抗体的疗效是基础研究和临床实践都亟需解决的挑战。

由于肿瘤的高度异质性，一些癌症类型的肿瘤细胞表面抗原暴露率低，使肿瘤微环境呈较低的免疫原性，即所谓的“冷”肿瘤，是其对免疫检查点阻断疗法(如PD-1抗体)效果不佳的主要原因之一。因此，通过提高肿瘤细胞的免疫原性(即从冷的肿瘤转变成热的肿瘤)，激活免疫系统，是增强免疫检查点阻断剂疗效的研究热点。研究证明，免疫原性细胞死亡(Immunogenic Cell Death，ICD)能有效提高肿瘤细胞的免疫原性，从而增强抗肿瘤免疫应答效应。免疫原性细胞死亡与正常死亡方式不同，在杀伤肿瘤细胞的同时，会通过释放损伤相关分子，主要包括钙网蛋白(CRT)、三磷酸腺苷(ATP)和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)来募集和激活抗原呈递细胞(APCs，如树突状细胞(DC))从而诱导特异性抗肿瘤免疫应答。研究发现，某些化疗药物如(阿霉素、奥沙利铂、米托蒽醌等)，放射疗法(RT)，光动力疗法(PDT)和光热疗法(PTT)的消融性癌症治疗具有诱导产生ICD效应的功能。

发明内容

基于此，本发明的目的是提供改性PAMAM聚合物在制备抗肿瘤药物中的新应用。

具体技术方案如下：

改性PAMAM聚合物作为抗肿瘤活性成分在制备抗肿瘤药物中的应用，所述改性PAMAM聚合物的结构式为：PAMAM-(NH-C(O)-O-R)_n，结构式中-NH-来自PAMAM聚合物末端的-NH₂；

其中，各R独立地选自叔胺基团取代的C1-C20烷基；

n为大于0的整数。

在其中一些实施例中，各R独立地选自叔胺基团取代的C1-C10烷基。

在其中一些实施例中，各R独立地选自：-(CH₂)_m-R₂；其中，各m独立地选自：1～10的整数；

各R₂独立地选自：*表示连接处；

所述R₃和R₄分别独立地选自：未被取代或被R₅取代的C1-C20烷基，R₅为H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷胺基；

所述x为1～10的整数。

在其中一些实施例中，所述R₃和R₄分别独立地选自未被取代或被R₅取代的C1-C10烷基。

在其中一些实施例中，所述R₃和R₄分别独立地选自未被取代或被R₅取代的C1-C6烷基。