[发明专利]一种盐酸尼洛替尼原料药杂质及其制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸尼洛替尼原料药杂质的制备方法，包括以下步骤：S1)将式(II)所示的化合物还原，得到式(III)所示的化合物；S2)将所述式(III)所示的化合物与咪唑反应，得到式(I)所示的盐酸尼洛替尼原料药杂质；其中，X为卤素。与现有技术相比，本发明提供了盐酸尼洛替尼起始原料中杂质的制备方法，原料易得，工艺路线较短，其可避免使用钯等贵金属进行反应，同时不使用喹啉类化合物，避免了喹啉类化合物的残留，可用于尼洛替尼工艺发、生产、质量标准建立、质量控制环节，为一水合物盐酸尼洛替尼用药安全性提供技术支持。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种盐酸尼洛替尼原料药杂质及其制备方法。

背景技术

盐酸尼洛替尼(Nilotinib),化学名为4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺盐酸盐，是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂，其单盐酸盐一水合物于2007年10月获美国FDA批准上市，临床用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。尼洛替尼可通过靶向作用选择性抑制由酪氨酸酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，患者耐受性好，选择性强，疗效显著。盐酸尼洛替尼的结构如下所示：

目前盐酸尼洛替尼的主要合成路线如下；

上述合成路线步骤四中起始物料中a可能含有3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺杂质。若存在3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺，其可能参与反应生成盐酸尼洛替尼中的杂质4-甲基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺盐酸盐。

并且，虽然目前有大量专利公开尼洛替尼合成物料3-(4-甲基-1H-咪唑-1基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备，但基本上用到钯碳贵重金属还原，增加工艺成本(如CN103694176)，或者反应过程中使用喹啉类化合物(如CN 10353978)，但后处理过程中喹啉类化合物易残留。

基于盐酸尼洛替尼起始原料3-(4-甲基-1H-唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的质量控制，必须有质量合格的杂质对照品，以杂质对照品控制盐酸尼洛替尼物料的纯度。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种盐酸尼洛替尼原料药杂质及其制备方法，该制备方法简单简单，且制备得到的盐酸尼洛替尼原料药杂质可作为杂质对照品控制盐酸尼洛替尼物料的纯度。

本发明提供了一种盐酸尼洛替尼原料药杂质的制备方法，包括以下步骤：

S1)将式(II)所示的化合物还原，得到式(III)所示的化合物；

S2)将所述式(III)所示的化合物与咪唑反应，得到式(I)所示的盐酸尼洛替尼原料药杂质；

其中，X为卤素。

优选的，所述X为Br。

优选的，所述步骤S1)中还原在溶剂中进行；所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、甲苯与纯化水中的一种或多种；

所述还原在金属还原剂存在的条件下进行；所述金属还原剂选自铁粉、锌粉、钯碳与氢氧化钯碳中的一种或多种。

优选的，所述金属还原剂与式(II)所示的化合物的摩尔比为(1～7)：1。

优选的，所述步骤S1)中还原的温度为50℃～100℃；还原的时间为1～5h。

优选的，所述步骤S2)中反应的温度为50℃～150℃；反应的时间为16～20h。