[发明专利]法米替尼或其可药用盐在制备治疗Ras突变疾病的药物中的用途

说明书

本公开涉及法米替尼或其可药用盐在制备治疗Ras突变疾病的药物中的用途。具体的，本公开涉及法米替尼或其可药用盐在制备治疗K‑Ras突变的肿瘤的药物中的用途，尤其是在制备治疗K‑Ras突变的胰腺癌、结直肠癌、肺癌、胆管癌药物中的用途。

技术领域

本公开涉及药物化学领域，具体地，本公开涉及法米替尼或其可药用盐在制备治疗Ras突变疾病的药物中的用途。

背景技术

Ras基因首先在Harvery鼠肉瘤病毒(Ha-MSV)和Kirsten鼠肉瘤病毒(Ki-MSV)的子代基因中被发现，在这种子代病毒中发现含有来源于宿主细胞的基因组的新基因序列，此后人们将这种宿主细胞基因称为Ras基因。Ras基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——H-Ras、K-Ras和N-Ras，分别定位在11、12和1号染色体上。其中，K-Ras对人类癌症影响最大，它好像分子开关：正常生理情况下，在细胞受到外界刺激后激活EGFR等信号通路时，野生型的K-Ras被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后短暂活化，活化后的K-Ras可以激活该信号通路中的下游信号蛋白，而后K-Ras迅速失活，K-Ras激活/失活效应是受控的；突变型K-Ras蛋白导致蛋白功能异常，在无EGFR活化信号刺激下仍处于激活状态，其功能状态不可控，导致肿瘤的持续增殖等。

Ras原癌基因家族的突变(包含H-Ras，N-Ras和K-Ras)非常普遍，在所有人类肿瘤中的20％至30％被发现。有理由推测，降低Ras活性的药理学方法可能是抑制某些癌症类型的可能方法。

CN101007815A公开了法米替尼(式(I)化合物)，并公开了该化合物具有VEGF、EGFR抑制活性。CN107137407A公开了法米替尼可用于治疗胰腺癌。CN106535896A公开了法米替尼可用于治疗纤维化疾病，例如肺纤维化、肝硬化、硬皮病或者肾纤维化。

发明内容

本公开提供法米替尼或其可药用盐在制备治疗携带Ras基因突变疾病的药物中的用途。

所述的携带Ras基因突变的疾病可选自但不限于携带Ras基因突变的努南综合征、自身免疫性淋巴组织增生综合征、表皮痣、心筋膜皮肤综合征、Costello综合征、cardiofaciocutaneous综合征、肿瘤、红斑性狼疮或类风湿性关节炎，优选携带Ras基因突变的肿瘤。

所述的携带Ras基因突变的肿瘤可选自但不限于携带Ras基因突变的结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、神经母细胞瘤、肾癌及白血病，优选结直肠癌、胰腺癌、胆管癌或肺癌。在一些实施方案中，所述的携带Ras基因突变的肿瘤选自携带Ras基因突变的结肠腺癌、直肠腺癌、结直肠腺癌、肺腺癌、胰腺癌、胆管细胞腺癌。

所述的Ras基因突变选自H-Ras突变、K-Ras突变和/或N-Ras突变，优选K-Ras突变。

在一些实施方案中，K-Ras突变发生在第12、13、18、61和/或第117位密码子。

在一些实施方案中，K-Ras突变为点突变，可选自G12V、G12C、G12D、G12S、G13D、G13C、Q61H、A18D和/或K117N。

可选的实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐的用药剂量选自0.1-1000mg，给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次，优选一日一次。