[发明专利]泰瑞拉奉结晶

说明书

本发明公开了一种泰瑞拉奉结晶A，其X射线粉末衍射图谱相对强度为100％的特征峰的2θ角为8.35±0.2°。本发明泰瑞拉奉结晶A性状稳定，便于贮存和使用，并且溶解条件要求相对较低，溶解速度更快，溶解度能满足制剂的需要。本发明还公开了一种药物组合物，该药物组合物含有药理学上有效量的泰瑞拉奉结晶A，以及药学上可接受的辅料。本发明还公开了一种改进的泰瑞拉奉的合成工艺，包括：以饱和氯化氢乙醇溶液为反应溶剂，2‑氰基苯肼和乙酰乙酸甲酯在饱和氯化氢乙醇溶液中缩合、环合生成泰瑞拉奉。本发明采用一锅法制备泰瑞拉奉，反应条件温和，在室温下即可进行，避免高温副产，反应收率高，至少达到75％，产品易于纯化。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及泰瑞拉奉结晶以及泰瑞拉奉结晶的制备方法和用途。

背景技术

泰瑞拉奉，化学名称：2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑，结构如式I所示。泰瑞拉奉是基于先导化合物依达拉奉结构，通过分子骨架迁越药物设计方法，设计和合成的一个的全新化合物(CN101508696A)。体外试验表明泰瑞拉奉具有显著清除羟氧和超氧自由基作用。体内试验表明泰瑞拉奉能呈剂量依赖性地显著改善脑缺血再灌注动物的神经缺陷症状，缩小脑梗死面积，降低脑损伤程度，减轻脑水肿，抑制受损脑组织的脂质过氧化。

临床研究结果表明泰瑞拉奉能够显著的改善脑卒中症状，安全性和耐受性良好，没有出现严重不良事件。但泰瑞拉奉结构刚性、化学性质稳定，在水或者通常有机溶剂中溶解度都比较小，基本不溶于水，成药性较差。发明人中国专利CN 101966146 A进行了多种增溶性试验，但需要在60℃-85℃通氮气条件下，在搅拌下将泰瑞拉奉溶解在精氨酸水溶液中。

发明内容

本发明的目的在于提供具有药用价值的泰瑞拉奉结晶。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种泰瑞拉奉结晶A，其X射线粉末衍射图谱相对强度为100％的特征峰的2θ角为8.35±0.2°。

优选的，泰瑞拉奉结晶A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为8.35±0.2、10.55±0.2、13.80±0.2、14.60±0.2、15.90±0.2、17.95±0.2、19.20±0.2、21.65±0.2、27.33±0.2°处具有特征峰。

进一步优选的，泰瑞拉奉结晶A的X射线粉末衍射图谱如图2或图3或图4所示。

一种泰瑞拉奉结晶A的制备方法，包括：室温下，将泰瑞拉奉加入有机溶剂中，加入浓氨水溶解泰瑞拉奉，再加入有机酸，搅拌析出固体；过滤，依次用无水乙醇、纯净水、无水乙醇洗涤，60℃干燥，得到泰瑞拉奉结晶A。

所述的有机溶剂为能与氨水互溶的有机溶剂，具体选自甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺中的一种或多种。

所述的有机酸为甲酸、乙酸等。

所述的有机溶剂和泰瑞拉奉的质量比为8～10:1，所述的有机溶剂和氨水的质量比为2～2.5:1，所述的有机溶剂和有机酸的质量比为1.5～2:1。

作为泰瑞拉奉结晶A的制备方法的进一步优选技术方案，包括：室温下，将泰瑞拉奉加入有机溶剂中，加入浓氨水溶解泰瑞拉奉，加入活性炭，搅拌、过滤，往滤液中加入有机酸，搅拌析出固体；过滤，依次用无水乙醇、纯净水、无水乙醇洗涤，60℃干燥，得到泰瑞拉奉结晶A。

泰瑞拉奉结晶A的另一种制备方法，包括：泰瑞拉奉在二甲基甲酰胺中加热溶解，冷却至室温，析出固体；过滤，滤饼依次用二甲基甲酰胺、乙醇洗涤，再依次用纯净水、乙醇浸泡，抽干，60℃干燥，得到泰瑞拉奉结晶A。

所述的泰瑞拉奉和二甲基甲酰胺的质量体积比为1:8～10。