[发明专利]制备长脂肪链二酸衍生物的方法及其应用

说明书

本发明提出了一种制备长脂肪链二酸衍生物的方法。该方法包括：(1)使长脂肪链二酸发生环化反应，所述长脂肪链二酸具有式(A)所示的结构；(2)将长脂肪链二酸环化产物与苄醇反应，以便获得长脂肪链二酸一苄酯；(3)将所述长脂肪链二酸一苄酯与N‑羟基琥珀酰亚胺发生酯化反应，以便获得长脂肪链二酸琥珀酰亚胺苄酯；(4)将所述长脂肪链二酸琥珀酰亚胺苄酯与式(B)所示化合物进行亲核加成酰胺化反应，以便获得式(C)所示化合物；(5)将所述式(C)所示化合物再次与N‑羟基琥珀酰亚胺发生酯化反应，以便获得式(D)所示化合物；以及(6)将所述式(D)所示化合物进行脱苄基反应，以便获得式(E)所示化合物。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体地，本发明涉及制备长脂肪链二酸衍生物的方法及其应用。

背景技术

长效胰岛素是按胰岛素作用时间分类，作用时间较长(24h或以上)的一类胰岛素，用于1型和2型糖尿病的治疗。通常每天只需1次注射，体内没有明显的作用高峰，主要是提供基础胰岛素。目前主流的长效胰岛素有甘精胰岛素，地特胰岛素和德谷胰岛素，后两者均通过采用长链脂肪酸修饰技术而获得。

虽然长脂肪链二酸衍生物可以通过蛋白修饰通用技术用于长效胰岛素药物的研发，而现有技术中，长脂肪链二酸衍生物的制备过程中，化学试剂成本高、选择性差、副产物多且难以提纯，难以实现工业放大；而适合工业化放大的方法存在产率低，反应时间长，后处理繁琐，制备成本耗费大，试剂损耗大，产生“固废”多，处理成本大的问题。

因此，对于长脂肪链二酸衍生物的制备方法仍需要进一步开发和改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提供了一种全新的制备长脂肪链二酸衍生物的方法。

在本发明的第一方面，本发明提出了一种制备长脂肪链二酸衍生物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：(1)使长脂肪链二酸发生环化反应，所述长脂肪链二酸具有式(A)所示的结构；(2)将长脂肪链二酸环化产物与苄醇反应，以便获得长脂肪链二酸一苄酯；(3)将所述长脂肪链二酸一苄酯与N-羟基琥珀酰亚胺发生酯化反应，以便获得长脂肪链二酸琥珀酰亚胺苄酯；(4)将所述长脂肪链二酸琥珀酰亚胺苄酯与式(B)所示化合物进行亲核加成酰胺化反应，以便获得式(C)所示化合物；(5)将所述式(C)所示化合物再次与N-羟基琥珀酰亚胺发生酯化反应，以便获得式(D)所示化合物；以及(6)将所述式(D)所示化合物进行脱苄基反应，以便获得式(E)所示化合物；

其中，X为6～32的整数；Y为1～6的整数。

根据本发明实施例的上述方法，原料廉价易得，制备成本少；产生杂质少，容易纯化，同时反应操作简单和后处理方便，收率高，容易实现工业化；产生“固废”少，后处理成本小，环保压力低。

根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，所述环化反应是在酸酐存在的条件进行的，优选地，所述酸酐为Boc₂O酸酐。发明人发现，所述环化反应在酸酐存在的条件下进行，尤其是在Boc₂O酸酐的条件下进行，长脂肪链二酸一苄酯的纯度显著提高。

根据本发明的实施例，所述环化反应是在非质子极性试剂中进行的，例如，N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮和四氢呋喃中的一种或至少两种溶剂中进行的。发明人发现，非质子极性试剂，有利于催化剂的电离和由路易斯酸诱导的亲核加成环化反应的发生。

根据本发明的实施例，所述环化反应是在无水氯化镁、六水氯化镁、氯化铁、氯化锆、DMAP或浓硫酸中的一种或至少两种的催化下进行的。进而进一步提高长脂肪链二酸发生环化反应的转化率。