[发明专利]连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法

说明书

本发明提供了一种连续化合成取代吲哚‑2‑羧酸的方法。该取代吲哚‑2‑羧酸具有如下结构：R选自甲基、甲氧基、氯原子、溴原子、硝基或氰基中的一种，该连续化合成取代吲哚‑2‑羧酸的方法包括：在碱性试剂作用下，使芳香醛和叠氮乙酸乙酯进行连续化缩合反应，得到缩合产物；将缩合产物进行连续化合环反应，得到合环反应产物，在连续化合环反应在具有至少一个压力调节装置的反应装置中进行；使合环反应产物进行连续化水解反应，得到取代吲哚‑2‑羧酸。采用本发明提供的连续化合成取代吲哚‑2‑羧酸的方法能够大大提高反应过程的安全性，上述工艺能够实现自动化控制，这有利于节省操作者的劳动强度，缩短生产时间，从而有效降低生产成本。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法。

背景技术

吲哚衍生物因其可以亲和多种受体而被认为是设计药物先导化合物的优势结构。取代吲哚-2-甲酸是医药和农药领域的重要中间体，随着嘧啶类农药和医药的深入开发，吲哚-2-甲酸作为中间体得到越来越广泛的应用。

常见的吲哚环合成方法有Hemetsberger合成法、Bartoli合成法、Batcho-Leimgruber合成法、Fischer合成法、Fukuyama合成法等。其中Hemetsberger合成法共三步反应，叠氮乙酸乙酯与芳香醛缩合得到2-叠氮基-3-芳香基丙烯酸酯，然后加热合环生成吲哚-2-羧酸酯衍生物，最后水解得到吲哚-2-羧酸。该方法的缺点为叠氮乙酸乙酯在碱性环境中不稳定，很可能引发分解放出大量气体，在反应釜中有极大的安全隐患；同时关环反应过程需要比较高的温度并且放出氮气，批次操作风险比较高；此外上述合成路线的后处理涉及操作较多，生产周期长。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，以解决现有的批次化学反应合成吲哚环的过程中存在着极大的安全隐患，批次操作风险比较高，处理涉及操作较多，生产周期长的问题。

为了实现上述目的，本发明提供了一种连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，取代吲哚-2-羧酸具有以下结构：

R选自甲基、甲氧基、氯原子、溴原子、硝基或氰基中的一种，连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法包括：在碱性试剂作用下，使芳香醛和叠氮乙酸乙酯进行连续化缩合反应，得到缩合产物；将缩合产物进行连续化合环反应，得到合环反应产物，且在连续化合环反应在具有至少一个压力调节装置的反应装置中进行；及使合环反应产物进行连续化水解反应，得到取代吲哚-2-羧酸。

进一步地，连续化缩合反应包括：在碱性试剂作用下，使芳香醛和叠氮乙酸乙酯依次在第一反应温度和第二反应温度下进行连续化羟醛缩合反应，得到缩合产物，其中第二反应温度高于第一反应温度。

进一步地，第一反应温度为-25～0℃，物料的平均停留时间为0.5～2h；第二反应温度为0～20℃，物料的平均停留时间为1～2h。

进一步地，芳香醛和叠氮乙酸乙酯及碱性试剂的摩尔数之比为1:(2～4):(2～4)；碱性试剂选自甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠组成的组中的一种或多种。

进一步地，连续化缩合反应还包括：将连续化羟醛缩合反应得到的产物体系依次进行溶解、第一次分液处理及萃取，得到缩合产物。

进一步地，溶解过程中采用的溶剂包括有机溶剂和水，其中有机溶剂选自二甲苯和甲苯组成的组中的一种或多种。

进一步地，连续化合环反应在管式反应器中进行，其中管式反应器选自水平管式反应器、立管式反应器、盘管式反应器、U形管式反应器、多管并联管式反应器中的一种；当管式反应器为盘管式反应器，盘管式反应器的长径比为750～6000。

进一步地，连续化合环反应的反应温度为150～180℃，压力为0.2～1.0MPa，物料平均停留时间为10～30min。