[发明专利]羟尼酮的晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及羟尼酮的新晶型及其制备方法和用途，尤其是涉及具有更好稳定性和口服暴露量以及生物利用度的羟尼酮新晶型。

技术领域

本发明涉及羟尼酮的新晶型及其制备方法和用途，属于药物化学领域。

背景技术

纤维化是一种非常广泛的疾病，可发生于多种器官中，其主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，直至器官衰竭。一旦产生纤维化，器官的功能就会收到极大的危害。

肝纤维化是一个病理生理过程，是慢性肝病进展中的共同病理基础。各种致病因子引起肝细胞变性、坏死，结缔组织异常增生。如果在肝脏修复过程中的损伤因素长期不能去除，则长期持续的纤维化过程最终将会导致发展成肝硬化。

多种慢性疾病，如慢性病毒性肝炎、慢性酒精中毒、胆汁淤积、先天性酶缺陷的代谢障碍性疾病、长期接触毒物和药物等均可引起肝纤维化。目前可用于肝纤维化治疗的药物较少，因而存在对安全有效的相关药物的需求。

羟尼酮(Hydronidone)是一种用于治疗肝纤维化的药物，研发代码为F351，其目前在中国进行的II期临床研究评估了治疗慢性乙型肝炎患者肝纤维化的疗效和安全性。羟尼酮的化学名称为N-(4-羟基苯基)-5-甲基-2-吡啶酮，并且具有下述化学式：

现有技术中存在多种制备羟尼酮化合物的方法。

CN100358872C中公开了用于治疗各种纤维化疾病，如肝纤维化的N-取代的2(1H)吡啶酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中优选的化合物为F351(羟尼酮)。在该化合物的制备中，通过用乙醇作为溶剂重结晶获得最终产品。

CN101723883A涉及羟尼酮的合成方法，其中分别涉及浓缩母液(以乙醇为溶剂)、向四氢呋喃中添加乙醇、向二氯甲烷中添加乙醇的方式获得终产物。

CN107698498A、CN107698499A、WO2018028508A1和WO2018028506A1分别公开了一种羟尼酮的制备方法，其中均在获得羟尼酮粗品之后，将其先通过乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂打浆过滤；获得的滤饼经沸水溶解、脱色、冷却结晶、干燥等步骤之后获得白色结晶固体。

CN111004173A中描述了一种制备羟尼酮的方法，其中将N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-吡啶酮与硫酸加热回流，从而通过脱甲基获得羟尼酮；在首先制得羟尼酮硫酸盐之后，通过碳酸钠或碳酸氢钠中和获得粗品羟尼酮，然后再通过打浆精制和在水中脱色过程获得白色结晶固体湿品，将其烘干后可得成品。

然而，上述制备方法获得的羟尼酮存在溶解度(尤其是水溶性)和溶解速率低的问题，它们表现出不同的药代动力学特征，从而使得生物利用度不尽令人满意；并且稳定性也较差。这些因素影响了羟尼酮在成药过程中的应用性质。然而，由于药物的晶型及其物理化学性质，例如溶解度、溶解速率、熔点、生物利用度、稳定性等性质都是不可预测的，因此，本领域中仍然存在找到能够有助于满足制剂的需求的羟尼酮的合适的晶型的需求。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供具有更适合于药用，尤其是具有更好的口服暴露量和更高的生物利用度的羟尼酮晶型及其制备方法和用途，由此克服现有技术的缺点并且在成药性方面优于现有技术获得的产品。

根据本发明，上述目的通过根据本发明的一种新的羟尼酮晶型及其制备方法和用途得以解决，其中所述羟尼酮(研发代码F351)，化学名称为N-(4-羟基苯基)-5-甲基-2-吡啶酮，并且具有下述化学式：

根据本发明的一个方面，本发明涉及一种羟尼酮的晶型B，其X射线粉末衍射谱图包括采用CuKα辐射测量的在下述2θ角处的衍射峰中的一个或多个：24.46°±0.2°、27.88°±0.2°、30.18°±0.2°、34.44°±0.2°和43.48°±0.2°。