[发明专利]3-O-苄基-4-C-羟甲基-1,2-O-异亚丙基-α-D-呋喃核糖的合成方法

说明书

本发明提供一种3‑O‑苄基‑4‑C‑羟甲基‑1,2‑O‑异亚丙基‑α‑D‑呋喃核糖的合成方法，包括如下步骤：通过葡萄糖以及丙酮反应，得到第一中间产物；通过溴代丁二酰亚胺对第一中间产物进行氧化反应，得到第二中间产物；通过硼氢化钠对第二中间产物进行还原反应，得到第三中间产物；通过苄氯与第三中间产物反应，得到第四中间产物；将第四中间产物与酸性溶液反应，得到第五中间产物；对第五中间产物进行氧化反应以及歧化反应，得到3‑O‑苄基‑4‑C‑羟甲基‑1,2‑O‑异亚丙基‑α‑D‑呋喃核糖。本发明以价格低廉的葡萄糖为原料，经六步合成3‑O‑苄基‑4‑C‑羟甲基‑1,2‑O‑异亚丙基‑α‑D‑呋喃核糖。

技术领域

本发明涉及医药中间体的合成技术领域，具体而言，涉及一种3-O-苄基-4-C-羟甲基-1,2-O-异亚丙基-α-D-呋喃核糖的合成方法。

背景技术

锁核酸(Locked nucleic acid，LNA)是一种寡核苷酸衍生物，结构中β-D-呋喃核糖的2'-O、4'-C位通过缩水作用形成刚性的结构，LNA作为一种新颖的核苷酸衍生物，降低了核糖结构的柔韧性,增加了磷酸盐骨架局部结构的稳定性；由于LNA与DNA/RNA在结构上具有相同的磷酸盐骨架，故其对DNA、RNA有很好的识别能力和强大的亲和力，在药学研究领域已经有了广泛的应用，有希望成为分子水平治疗各种疾病的新突破口。

3-O-苄基-4-C-羟甲基-1,2-O-异亚丙基-alpha-D-呋喃核糖是一种修饰性核糖，与A,C,G,T,U,mC等六种核苷酸的碱基发生缩合后可形成LNA，是LNA单体制备的重要原料。

为满足LNA日益增加的需求量，建立一种原料来源廉价易得，合成路线经济的3-O-苄基-4-C-羟甲基-1,2-O-异亚丙基-alpha-D-呋喃核糖，即用于合成锁核酸的呋喃核糖的合成方法具有非常重要的意义。

发明内容

本发明解决的问题是提供一种来源廉价易得，合成路线经济的3-O-苄基-4-C-羟甲基-1,2-O-异亚丙基-alpha-D-呋喃核糖的合成方法。

为解决上述问题，本发明提供一种3-O-苄基-4-C-羟甲基-1,2-O-异亚丙基-α-D-呋喃核糖的合成方法，包括如下步骤：

S1：通过葡萄糖以及丙酮于密闭反应体系，25℃～30℃条件下反应，得到第一中间产物；

S2：通过溴代丁二酰亚胺，于10℃～20℃条件下，对所述第一中间产物进行氧化反应，得到第二中间产物；

S3：通过硼氢化钠，于20℃～30℃条件下，对所述第二中间产物进行还原反应，得到第三中间产物；

S4：于氢氧化钠存在条件下，通过苄氯与所述第三中间产物于10℃～20℃条件下反应，得到第四中间产物；

S5：将所述第四中间产物与酸性溶液在10℃～20℃条件下进行反应，得到第五中间产物；

S6：对所述第五中间产物进行氧化反应以及歧化反应，得到3-O-苄基-4-C-羟甲基-1,2-O-异亚丙基-α-D-呋喃核糖。

本发明提供的合成路线如下：

具体的，步骤S1中，以廉价易得的葡萄糖为起始原料，通过与丙酮在25℃～30℃条件下进行反应，葡萄糖中相邻的两个羟基与丙酮中的羰基反应，得到二丙酮葡萄糖，即第一中间产物；该反应过程中，反应条件温和，反应过程单一，副反应少，无明显的产气、放热现象；此外，本申请提供的合成方法，经步骤S1进行反应后，无需对产物进行细致纯化，仅通过简单的纯化即可用于步骤S2的反应，过程简单，且不会影响最终产品的质量。

步骤S2中，通过氧化反应，将第一中间产物中的羟基直接氧化为羰基，得到第二中间产物；本申请优选该步骤中的氧化剂为溴代丁二酰亚胺，该氧化剂安全性高，且氧化过程中定向转化率高，氧化反应过程中放热安全可控。