[发明专利]一种制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法

说明书

本发明提供了一种制备N‑[8‑(2‑羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法，本方法以水杨酰胺为起始原料，经过环合、两步亲核取代、水解、脱羧四步反应，最终制备得到N‑[8‑(2‑羟基苯甲酰基)氨基]辛酸。本发明的制备方法，不仅原料易得、生产成本低、三废污染少，而且工艺路线简单，利于工业化生产，解决了现有制备方法复杂、原料不易得、对设备要求，且容易产生杂质的问题。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法。

背景技术

N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠(SNAC)是由美国爱密斯菲尔科技公司(Emisphere)研发的吸收促进剂，是由水杨酰胺合成的N-乙酰化氨基酸衍生物，有弱酸性(pKa＝5.0)和两亲性。

SNAC是目前唯一被批准用于改善口服途径生物利用度的渗透增强剂。2008年06月，诺和诺德和Emisphere公司签订合作协议，Emisphere公司授权诺和诺德使用Eligen技术开发GLP-1类似物——索马鲁肽的口服制剂。2019年9月20日，FDA正式批准诺和诺德的口服索马鲁肽上市，商品名：Rybelsus，用于结合饮食和运动以改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制。

索马鲁肽作为GLP-1受体激动剂的优秀代表，其每周一次皮下注射剂Ozempic在2019年上半年的全球销售收入就已经达到了5.63亿美元，全年超过10亿美元。一日一次服药的口服索马鲁肽的上市，摆脱了注射给药的不便和心里折磨，同时有优于利拉鲁肽、恩格列净、西格列汀等主流药物的减重和降糖效果，对患者和医生都有极大的吸引力。SNAC作为口服索马鲁肽的重要辅料其现实的市场潜力巨大，并且SNAC还可与抗凝药物——肝素以及抗骨质疏松药物——依班膦酸钠(正在开展I期临床)结合制备成口服制剂，因此可以预计SNAC将成为明星的辅料产品，具有广大的市场空间。

专利申请EP07803046、WO0170219、EP00911725、CN108689876、CN200780031639等公开了用式(Ⅰ)的化合物经过一系列步骤制备得到吸收促进剂SNAC的方法。在制备SNAC的过程中，式(Ⅰ)所示化合物是重要的中间体，目前报道的制备路线均需要得到该中间体。这些文献公开的方法中，有的需要制备6-溴代己酸乙酯、有的需要制备2-(6-溴代己基)丙二酸酯，其中6-溴代己酸乙酯的制备方法复杂、原料不易得；2-(6-溴代己基)丙二酸酯的制备需要用到高温蒸馏装置对产品进行纯化，且反应容易产生如式(Ⅵ)的杂质，不易纯化引入至最终产品中，影响产品质量。

鉴于目前的制备方法均不适于工业化生产，因此寻找一种更优的适于工业化生产的制备如式(Ⅰ)所示化合物的方法是有十分必要的。

发明内容

针对现有技术的上述问题，本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法，该方法的原料易得、工艺简单，三废污染较少，且获得的产物纯度高。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法，所述N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸如式(Ⅰ)所示：

所述方法包括以下步骤：

步骤1，环合反应：通过将水杨酰胺与羰基二咪唑(CDI)在四氢呋喃或N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N′-二甲基乙酰胺(DMA)中环合反应得到2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮，如式(Ⅱ)所示：

步骤2，亲核取代：2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮以碱作为缚酸剂，在相转移催化剂催化下与二卤代己烷反应，得到3-(6-卤己基)-2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮，如式(Ⅲ)所示：