[发明专利]一种制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法

权利要求书

1.一种制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法，所述N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸如式(Ⅰ)所示：

其特征在于，所述方法包括以下步骤：

步骤1，环合反应：通过将水杨酰胺与羰基二咪唑(CDI)在四氢呋喃或N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N′-二甲基乙酰胺(DMA)中环合反应得到2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮，如式(Ⅱ)所示：

步骤2，亲核取代：2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮以碱作为缚酸剂，在相转移催化剂催化下与二卤代己烷反应，得到3-(6-卤己基)-2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮，如式(Ⅲ)所示：

步骤3，二次亲核取代：3-(6-卤己基)-2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮在碱作用下，与丙二酸二烷基酯发生缩合反应，在混合溶剂中反应得到2-[6-(2,4-二氧-2H-1,3-苯并噁嗪-3(4H)-基)己基]丙二酸二烷基酯，如式(Ⅳ)所示：

步骤4，水解反应：2-[6-(2,4-二氧-2H-1，3-苯并噁嗪-3(4H)-基)己基]丙二酸二烷基酯在碱性作用下水解开环并酯水解得到2-[6-(2-羟基苯甲酰胺基)己基]丙二酸，如式(Ⅴ)所示：

步骤5，脱羧反应：2-[6-(2-羟基苯甲酰胺基)己基]丙二酸在二甲苯溶液中回流脱羧得到如式(Ⅰ)所示的化合物N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述二卤代己烷是二溴代己烷、二氯代己烷和1-溴-6-氯己烷中的一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中作为缚酸剂的碱包括无机碱和有机碱，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾；所述有机碱包括三乙胺。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、PEG-400、四丁基四氟硼酸铵、苄基三乙基氯化铵和四乙基氯化铵中的一种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中所述碱包括无机碱和有机碱，所述无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾；所述有机碱包括叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中所述丙二酸二烷基酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二异丙酯中的一种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中所述混合溶剂为N,N′-二甲基甲酰胺和四氢呋喃、N,N′-二甲基甲酰胺和乙腈、N,N′-二甲基乙酰胺和四氢呋喃、N,N′-二甲基乙酰胺和乙腈、N,N′-二甲基甲酰胺和环己烷、或者N,N′-二甲基乙酰胺和环己烷的两两混合。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。