[发明专利]一种硫酸特布他林的制备方法

说明书

本发明提供了一种硫酸特布他林的制备方法，其中采用3,5‑二羟基苯乙酮为原料，不用保护酚羟基可直接通过氧化反应得到芳香乙二醛、然后经过与叔丁胺的缩合反应、还原反应、硫酸成盐，得到硫酸特布他林。本发明解决了现有硫酸特布他林制备过程中氢化脱苄基的高危操作单元，同时规避了对环境有较大污染的溴代反应，整个工艺更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种硫酸特布他林的制备方法。

背景技术

硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate)，又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，最早由阿斯利康制药有限公司研发，于1988年在国外生产上市。临床上主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎以及慢性阻塞性肺部疾病时的支气管痉挛治疗。已公布的制备硫酸特布他林的工艺，均存在路线长、原子经济学不理想、环境污染严重、生产中涉及剧毒品原料以及危险的操作单元的问题，不适合工业化生产，常见制备工艺的具体情况如下：

路线一：原研厂家阿斯利康制药有限公司的专利US3937838采用的路线：以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、溴代、缩合、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林。该路线步骤长收率低，所用重氮甲烷属剧毒，不适合工业化生产。

路线二：《中国医药工业杂志》1990，30(1)：4-6上公布的路线是以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护羟基、水解成3,5-二苄氧基苯甲酸、甲基锂酰化、二氧化硒氧化、缩合、还原、加氢脱苄，最后成盐得到硫酸特布他林，该路线涉及危险的金属试剂甲基锂和剧毒的氧化硒的使用，并同样存在步骤长收率低的缺点。

路线三：《深圳大学学报》2005，22(2)：105-108披露的工艺对路线二进行了优化：以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、溴代、缩合、还原、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林，该路线虽然收率有提高，但仍然没有避开危险金属试剂甲基锂，不适合工业化生产。

路线四：中国专利CN201510758230.9，以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，经乙酰基保护、溴化、还原、缩合，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林。该路线避免使用高危试剂和加氢反应，解决了之前工艺存在的步骤长、操作难度大、成本高等不足，但使用溴素为溴代试剂，对环境的污染较大。

路线五：中国专利CN106831452A在路线四CN201510758230.9的基础上对溴化步进行了优化，用溴化铜代替溴素作为溴化剂，一定程度上减轻了工人的劳保压力，但是还是存在固体废渣多的问题并且由于使用了毒性较大的氯仿作溶剂，对环境保护仍然不利。

因此，如何进一步缩短制备硫酸特布他林的反应步骤、提高收率，降低环境污染和生产成本，是目前需要解决的问题。

发明内容

针对现有技术中存在的硫酸特布他林的合成工艺中使用高危剧毒试剂、步骤长且收率低、对环境污染很大的技术问题，本发明的目的在于提供一种硫酸特布他林的制备方法，在缩短反应步骤、提高收率的同时，降低环境污染和生产成本。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种硫酸特布他林的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，氧化反应：以3,5-二羟基苯乙酮，在浓氢溴酸(HBr)、二甲基亚砜(DMSO)作用下氧化得到如式(Ⅰ)的化合物—3,5-二羟基苯乙二醛；

步骤2，缩合反应：步骤1制备得到的3,5-二羟基苯乙二醛与叔丁胺进行缩合反应，得到如式(Ⅱ)的化合物—2-(叔丁基亚氨基)-1-(3,5-二羟基苯基)乙烷-1-酮；