[发明专利]一种L-丝氨酸甲酯硫酸盐的合成方法

说明书

本发明公开一种L‑丝氨酸甲酯硫酸盐的合成方法，包括以下步骤：初始反应：将L‑丝氨酸加入溶剂中，控温20～30℃，滴加硫酸，滴加完毕后升温至35～40℃，反应24～48h，得到反应混合物；上述反应混合物冷却结晶，离心脱溶剂，干燥，得到L‑丝氨酸甲酯硫酸盐；离心脱溶剂过程中脱出的回收甲醇直接作为下一步循环的母液；套用反应：将初始反应中所述溶剂改为甲醇B和回收甲醇的混合物。本发明的方法中，通过使用上一步的母液作为原料，溶剂使用量小，且便于提高最终产物的产率；溶剂可无限套用，无固废产生，降低了能耗及生产成本，提高了效率；无需对产物进行重结晶，便于缩短生产周期、提高产率。

技术领域

本发明涉及雷米普利中间体制备技术领域，特别涉及一种L-丝氨酸甲酯硫酸盐的合成方法。

背景技术

雷米普利，化学名称为(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸。雷米普利是一种降压药物，对严重的高血压患者具有很好的疗效。

L-丝氨酸甲酯硫酸盐是合成雷米普利的一种非常重要的中间体。现有技术中关于L-丝氨酸甲酯盐酸盐的制备方法是将L-丝氨酸加入甲醇中，并滴加氯化亚砜，随后在60℃下进行回流反应，反应结束后，将反应液蒸干，加乙醇冷却结晶，离心干燥得到产物。然而，上述方案中溶剂氯化亚砜具强腐蚀性、强刺激性，可致人体灼伤，溶剂甲醇使用量大，反应会产生二氧化硫，不仅造成设备腐蚀，也会引起污染，另外这种合成工艺需要回收甲醇，一方面导致甲醇损耗，会带来环境污染，另一方面甲醇回收工作也增加了成本。

因此，寻找一种绿色、高效的合成方法以得到高收率、溶剂使用量小的L-丝氨酸甲酯硫酸盐对于雷米普利的合成极为重要。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术中L-丝氨酸甲酯硫酸盐溶剂使用量大的缺陷，提供一种L-丝氨酸甲酯硫酸盐的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种L-丝氨酸甲酯硫酸盐的合成方法，包括以下步骤：

初始反应：

将L-丝氨酸加入甲醇中，降温至20～30℃，滴加硫酸，滴加完毕后升温至35～40℃，反应24～48h，得到反应混合物；

将上述反应混合物冷却结晶，离心脱溶剂，干燥，得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐；

所述离心脱溶剂过程中脱出的回收甲醇直接作为循环母液；

套用反应：

将L-丝氨酸加入甲醇和循环母液，降温至20～30℃，滴加硫酸，滴加完毕后升温至35～40℃，反应24～48h，得到反应混合物；套用反应中甲醇和循环母液的总体积为初始反应中甲醇的体积的1.05～1.1倍；

将上述反应混合物冷却结晶，离心脱溶剂，干燥，得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐；离心脱溶剂过程中脱出的回收甲醇直接作为循环母液；

套用反应中所述硫酸的滴加量为初始反应中硫酸滴加量的60～70％。

进一步的，甲醇与L-丝氨酸的液固比为(3～5)：1；套用反应中甲醇和循环母液与L-丝氨酸的液固比为(3～5)：1；其中，液固比的单位为L:kg；

进一步的，所述硫酸和L-丝氨酸的质量比为(1.35～1.7)：1。

进一步的，控制反应体系的温度为20～30℃。

进一步的，所述干燥为真空干燥，所述真空干燥的温度为60℃，所述真空干燥的时间为10h。