[发明专利]一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法

说明书

本发明公开了一种6‑溴萘‑1,2‑二胺的工业化制备方法，包括：S1：将化合物III在碱和催化剂存在的条件下，与醋酸酐反应得到化合物IV；S2：将上述步骤得到的化合物IV在乙酸酐和硝酸的存在下，反应溶剂为乙酸，反应纯化生成化合物V；S3：将上述步骤得到的化合物V加入溶剂溶解，然后加入金属还原剂和氯化铵溶液，升温反应6h，反应结束后离心过滤得滤液，经氯化钠溶液洗涤后浓缩得到化合物VI；S4：将上述步骤得到的化合物VI加入到甲醇溶液中，然后滴加强酸，反应结束后替换溶剂，析晶过滤得到化合物8。本发明进行了工艺优化，能够放大生产，使用的物料皆为商业化试剂，降低成本，提高操作便利性。

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法。

背景技术

HCV NS5A蛋白是HCV复制所必需的多功能RNA结合蛋白。NS5A不具有编码酶功能，但已证明在HCV生命周期的各个阶段都很重要，包括参与病毒复制和病毒体组装。在过去的十年中，NS5A成为有吸引力的药理靶标和该蛋白的抑制剂。已成为固定剂量联合治疗（FDC）方案不可或缺的一部分。迄今为止，已有四种NS5A抑制剂可用于治疗慢性HCV感染。根据Wensheng Yu等在文献（Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2016, 3793-3799）介绍，在该领域的早期工作将MK-4882确定为GT1的有效NS5A抑制剂。不断努力开发得到抑制剂MK-8325，这是一种独特的含硅类似物，其PK曲线得到改善，MK-8325表现出强大的效能，并具有改善的大鼠PK谱。

该文献同时报道了MK8325的合成方法以及关键中间体11的合成路线：

；

其中关键中间体8没有工业化的生产路线，供应商太少，由以上综述可见，目前就中间体8的生产工艺空白状态，高成本的缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

其中一种6-溴萘-1,2-二胺的合成路线图如下：

第一步：

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第二步：

；

第三步：

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第四步：

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为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：

S1：将化合物III在碱和催化剂存在的条件下，与醋酸酐反应得到化合物IV；

S2：将上述步骤得到的化合物IV在乙酸酐和硝酸的存在下，反应溶剂为乙酸，反应纯化生成化合物V；

S3：将上述步骤得到的化合物V加入溶剂溶解，然后加入金属还原剂和氯化铵溶液，升温反应6h，反应结束后离心过滤得滤液，经氯化钠溶液洗涤后浓缩得到化合物VI；

S4：将上述步骤得到的化合物VI加入到甲醇溶液中，然后滴加强酸，保温条件下进行水解，反应结束后替换溶剂，析晶过滤得到化合物8。

优选的是，在步骤S1中，所述碱为三乙胺，反应催化剂可为DMF,N-甲基吗啡啉，DMAP(4-二甲氨基吡啶)的一种，优选为DMAP，反应溶剂为DMF、DMAc、DME、NMP、二氧六环，二氯甲烷中的一种，优选为二氯甲烷。

上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，反应温度为35-45℃，所述纯化采用的溶剂为水和乙醇的混合溶液，重量比为1：12，析晶保温温度优选为-5-5℃。

上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述反应温度为55-65℃，所述金属还原试剂为铁粉、锌粉中的一种，优选为铁粉，所述溶剂为甲醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，优选为四氢呋喃。