[发明专利]一种普克鲁胺的合成方法

说明书

本发明提供一种普克鲁胺新产品的合成方法，包括以3‑(恶唑‑2‑基)丙基酰基吗啉化合物1和2,5‑二溴吡啶化合物2为起始原料，对化合物2通过强碱拔溴后与酰胺化合物1通过缩合反应得到化合物3，接着还原羰基得到化合物4，然后化合物与2‑氨基‑2‑甲基丙酸化合物5通过乌尔曼偶联反应得到化合物6，酯化后得到化合物7再与3‑氟‑4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯腈化合物8直接一锅法缩合并环化得到普克鲁胺产品化合物9；该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种普克鲁胺的合成方法。具体地，本发明公开了一种AR拮抗剂普克鲁胺的中间体及产品的化学合成方法。本发明的方法简便、高效，具有较好的应用前景。

背景技术

普克鲁胺(Proxalutamide，又名GT0918)，是开拓药业自主研发的新一代雄激素受体(AR)拮抗剂，该药的化学结构是基于美国新上市的抗前列腺癌新药恩杂鲁胺核心结构进行变化衍生得到的新型化合物，与恩杂鲁胺和比卡鲁胺相比，普克鲁胺体外AR靶向活性更高。该药目前用于治疗男性前列腺癌目前处于II期临床阶段，研发团队也在探索其对于新冠肺炎的治疗作用，一项普克鲁胺治疗COVID-19的临床试验正在巴西开展。2021年1月7日，开拓药业公布了该临床试验数据。结果显示，普克鲁胺可显著抑制新冠男性受试者自轻症至重症的转化，且短期用药(口服15天)安全性良好。2021年1月10日，开拓药业公布了其在巴西进行的普克鲁胺治疗新冠女性受试者的中期数据。普克鲁胺治疗新冠女性受试者的中期数据与此前其公布的治疗新冠男性受试者的临床试验结果一致，均可显著降低新冠患者自轻症至重症的转化，证明普克鲁胺治疗新冠患者的疗效可能不存在性别差异。目前，后续的临床实验仍然在进行中，如果能成功用于新冠肺炎的治疗，该产品的市场前景广阔。

普克鲁胺化学名为：4-(4,4-二甲基-3-(6-(3-(恶唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈，结构如下所示：

PCT专利WO2012119559A报道的普克鲁胺的合成方法是以4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸为起始原料，经过酯化、氨解得到4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，接着在多聚磷酸作用下与1,3-二氧杂环戊烯-2-酮环化得到2-(3-(5-硝基吡啶-2-基)丙基)恶唑，然后利用铁粉还原硝基，再在氯化锌催化下与TMSCN和丙酮发生加成反应得到2-甲基-2-((6-(3-(恶唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氨基)丙腈，最后与3-氟-4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈环化得到普克鲁胺产品。路线如下：

该路线线性步骤过长，形成恶唑的环化反应使用了PPA多聚磷酸，路线中还使用了剧毒试剂TMSCN，工艺比较繁琐三废较多且具有一定安全隐患，仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成普克鲁胺。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种普克鲁胺的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：

本发明的目的之一是提供一种普克鲁胺的中间体化合物6，结构式为：

本发明还提供一种普克鲁胺的中间体化合物6的合成方法，包括如下步骤：

(1)2,5-二溴吡啶化合物2在碱作用下拔溴后与3-(恶唑-2-基)丙基酰基吗啉化合物1发生缩合反应得到化合物3；

(2)化合物3在酸作用下利用还原剂还原羰基得到化合物4；