[发明专利]一种普克鲁胺的合成方法

权利要求书

1.普克鲁胺的中间体化合物6，结构式为：

2.普克鲁胺的中间体化合物6的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)2,5-二溴吡啶化合物2在碱作用下拔溴后与3-(恶唑-2-基)丙基酰基吗啉化合物1发生缩合反应得到化合物3；

(2)化合物3在酸作用下利用还原剂还原羰基得到化合物4；

(3)化合物4和2-氨基-2-甲基丙酸5在铜盐的催化下下进行乌尔曼偶联反应得到中间体式6

3.根据权利要求2所述的普克鲁胺的中间体化合物6的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)中用正丁基锂直接拔去溴得到芳基锂试剂或选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁或者它们与氯化锂的络合物与化合物2进行格氏交换得到芳基格氏试剂；选择不加催化剂或加入氯化锌或氯化钕为催化剂；反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲基苯或二氯甲烷；所述的步骤(2)还原反应中还原剂选择硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硅烷或四甲基二硅氧烷；添加剂选自三氯化铝、三氟化硼乙醚或三氟乙酸；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

4.根据权利要求2所述的普克鲁胺的中间体化合物6的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)乌尔曼偶联反应中选用的催化剂为氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO；不加配体或加入配体选自L-脯氨酸、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷或N,N’-二甲基乙二胺；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。

5.普克鲁胺的中间体化合物7，结构式为：

其中，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、烯丙基或苄基。

6.一种普克鲁胺的中间体化合物7的合成方法，其特征在于，包括化学式3通过酯化反应得到化学式7；

其中，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、烯丙基或苄基。

7.根据权利要求6所述的普克鲁胺的中间体化合物7的合成方法，其特征在于，该酯化反应可相应选用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、烯丙醇或苄醇直接作为反应溶剂；酰化试剂选用氯化亚砜或三氯氧磷；或选用的酯化试剂选自相应的溴代烷烃、碘代烷烃、氯代烷烃、三氟甲磺酸烷基酯或对甲苯磺酸烷基酯作为酯化剂；碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；反应溶剂选自丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环。

8.一种普克鲁胺新产品的合成方法，其特征在于，包括化合物7和化合物8在在碱的作用下一锅法缩合成环得到最终产品普克鲁胺化合物9；

其中，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、烯丙基或苄基。

9.根据权利要求8所述的普克鲁胺新产品的合成方法，其特征在于，所述的环合反应碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；反应溶剂选自丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。

10.一种普克鲁胺新产品的合成方法，其特征在于，以3-(恶唑-2-基)丙基酰基吗啉化合物1和2,5-二溴吡啶化合物2为起始原料，对化合物2通过强碱拔溴后与酰胺化合物1通过缩合反应得到化合物3，接着还原羰基得到化合物4，然后化合物与2-氨基-2-甲基丙酸化合物5通过乌尔曼偶联反应得到化合物6，酯化后得到化合物7再与3-氟-4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈化合物8直接一锅法缩合并环化得到普克鲁胺产品化合物9；