[发明专利]一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的制备方法，属于农药有机合成领域。步骤1、1‑甲基‑3‑(三甲硅基)吡唑为与卤素反应得到4‑卤‑1‑甲基‑3‑(三甲硅基)吡唑；步骤2、通过格氏试剂进行交换后，与氯甲酸酯反应得到1‑甲基‑3‑三甲硅基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸；步骤3、接着与溴素升温反应结束，得到3‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸；步骤4、最后与二氟甲基硼酸采用钯催化剂加热偶联，重结晶得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸。本发明为该化合物的合成提供了新的合成路径，具备潜在的工业化方法前景。

技术领域

本发明涉及一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，属于农药有机合成技术领域。

背景技术

3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，英文名3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid，CAS：176969-34-9。为二氟吡唑甲酰胺类化合物(农药)的母体结构，是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种精细化工品及药物的合成。

近年来，二氟甲基取代类化合物在医药、农药中的应用引起了十分广泛的关注，且二氟甲基取代基比三氟甲基取代基更能显著地提高有机化合物的生物活性。这是因为二氟甲基取代基除了表现出氟原子的模拟效应、电子效应、渗透效应、阻碍效应以外，还表现在氢原子可以作为分子间氢键供体，进一步增强药效，从而吸引许多农药研发人员对这一新兴领域展开广泛而深入的探索研究，其发展前景十分广阔。

该化合物的合成方法报道较多，其合成方法主要集中在采用甲基肼环化、水解或氧化等。然而在环合过程中不可避免地产生异构体，在后续纯化时，需要花费大量的精力。

因此有必要开发更多的合成路线，以避免上述产品的异构体，操作上相对方便，以满足不断增加的市场需求。

发明内容

本发明提供了一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法。1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑为与卤素反应得到4-卤-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑。接着通过格氏试剂进行交换后，与氯甲酸酯反应得到1-甲基-3-三甲硅基-1H-吡唑-4-羧酸，然后与溴素加热反应得到3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，最后与二氟甲基硼酸采用钯催化剂加热偶联，重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。本发明为该化合物的合成提供了新的合成路径，具备潜在的工业化方法前景。

一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

第一步：卤素反应

将1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑与卤素反应得到4-卤-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑；

第二步：格氏交换/取代反应

将4-卤-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑与格氏试剂进行交换，再加入氯甲酸酯，水解得到1-甲基-3-三甲硅基-1H-吡唑-4-羧酸；

第三步：溴代反应

将1-甲基-3-三甲硅基-1H-吡唑-4-羧酸与溴代试剂，加热反应得到3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；

第四步：偶联/碱解反应

将3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸与二氟甲基硼酸在钯催化剂存在下偶联反应，重结晶纯化得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

进一步地，在上述技术方案中，第一步所述卤素选自溴素或碘单质。

进一步地，在上述技术方案中，第一步所述1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑与卤素摩尔比为1：0.99-1.01。