[发明专利]一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法

权利要求书

1.一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

第一步：卤素反应

将1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑与卤素反应得到4-卤-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑；

第二步：格氏交换/取代反应

将4-卤-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑与格氏试剂进行交换，再加入氯甲酸酯，水解得到1-甲基-3-三甲硅基-1H-吡唑-4-羧酸；

第三步：溴代反应

将1-甲基-3-三甲硅基-1H-吡唑-4-羧酸与溴代试剂，加热反应得到3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；

第四步：偶联/碱解反应

将3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸与二氟甲基硼酸在钯催化剂存在下偶联反应，重结晶纯化得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

2.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，卤素选自溴素或碘单质。

3.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑与卤素摩尔比为1:0.99-1.01。

4.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述格氏试剂选自异丙基氯化镁或异丙基氯化镁-氯化锂，氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。

5.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述4-卤-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑、格氏试剂与氯甲酸酯摩尔比为1:1.00-1.35:1.1-1.5。

6.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第三步中，所述溴代试剂选自溴素、N-溴代琥珀酰亚胺，加热温度为40-90℃。

7.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第四步中，所述钯试剂选自四(三苯基膦)钯或1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯，加入量为3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的0.01-0.05当量。

8.根据权利要求1-7任意一项所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第三步中结晶采用醇类溶剂与水的混合物。

9.根据权利要求8所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第四步中，所述重结晶采用35％甲醇与水的混合物。