[发明专利]一种小分子肽及其作为纳米载药载体的制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种小分子肽及其作为纳米载药载体的制备方法和应用，该肽的结构式为Ac‑LVVLKKK(pY)‑NH₂，可在Hepes溶液中自组装形成球状纳米粒。该肽形成的球状纳米粒可作为载药载体，用以包载难溶性抗肿瘤药物，降低其毒副作用，提高其生物利用度。本发明设计的小分子多肽具备酶响应性及自组装形貌转变的能力，可响应肿瘤微环境中过量表达的碱性磷酸酶，将难溶性抗肿瘤药物运载至肿瘤细胞，在碱性磷酸酶诱导下由球状纳米粒转变成纳米纤维，释放抗肿瘤药物并延长药物在细胞内的滞留时间。本发明公开了该肽的构建、制备方法及应用，为化疗药物纳米载药体系的发展提供新的思路。

技术领域

本发明涉及纳米载药体系及其制备技术领域，具体涉及一种可作为纳米载药载体的磷酸酶响应性小分子肽。

背景技术

纳米材料具备特有的高渗透长滞留（EPR）效应，能够在肿瘤细胞部位有效富集，因此，作为抗肿瘤药物的载药载体在肿瘤治疗中具有巨大的潜力。尽管一些无机纳米材料以及聚合物材料构建的纳米载药体系在肿瘤的治疗中取得了巨大的进展，但是部分材料生物相容性差，体内降解困难，难以自组装制备，需要特定的制备方法才能包载药物，使其在临床上的应用受到限制。

近年来，小分子肽在构建纳米载药体系的研究引起了广泛关注。多肽本身是构成生物体的重要组成成分之一，生物相容性好，易降解，同时具备多种生物学功能。自组装是肽分子与生俱来的能力，是诸多生命活动得以实现的基础。肽自组装技术在精确结构组装方面具有独特优势，有望为医学问题的解决提供新工具，新方法。因此，肽在肿瘤药物载药体系的研究中具有较大的应用价值。设计一种自组装的小分子肽，自组装形成球状纳米粒用以包载及递送化疗药物，将抗肿瘤药物递送至肿瘤细胞，并在肿瘤微环境中过表达的磷酸酶诱导下，球状纳米粒形貌转变，释放药物，是抗肿瘤药物载体的理想材料。

发明内容

本发明的目的在于提供一种响应于肿瘤细胞微环境中过量表达的碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP）的纳米载体小分子肽，以及其制备方法及应用。所设计的小分子肽纳米载体可响应于肿瘤细胞微环境中过量表达的ALP酶，将包载的难溶性抗肿瘤药物递送至肿瘤细胞，并在ALP诱导下发生形貌转变，由球状纳米粒转变为纳米纤维，释放药物并延长药物在肿瘤细胞内的滞留时间。其治疗效果明显优于游离药物。

本发明目的是由以下技术方案实现的：

一种小分子肽，结构式为Ac-LVVLKKK(pY)-NH₂，可作为纳米载药载体，具有磷酸酶响应性。

本发明还提供了一种小分子肽在纳米载药体系中的应用，所述小分子肽为所述的可作为纳米载药载体的磷酸酶响应性小分子肽，所述小分子肽在Hepes溶液中自组装形成球状纳米粒，用以包载水溶性差的抗肿瘤药物，所述水溶性差的抗肿瘤药物为脂溶性药物。

本发明还提供了一种多肽纳米载药载体，所述多肽纳米载药载体包含所述可作为纳米载药载体的磷酸酶响应性小分子肽。

优选的，所述多肽纳米载药载体响应于肿瘤微环境中过表达的碱性磷酸酶，自组装形貌转变为纳米纤维释药，并延长肿瘤细胞内药物滞留时间，所述碱性磷酸酶的浓度为0.5～5 U/mL。

本发明还提供了一种多肽纳米载药载体的制备方法，用于所述的多肽纳米载药载体，该方法包括如下步骤：将Ac-LVVLKKK(pY)-NH₂加入到Hepes溶液中，多肽自组装形成载药球状纳米粒。

优选的，所述Hepes溶液的pH为7.4，Ac-LVVLKKK(pY)-NH₂的浓度为0.1~1 mmol/L。

优选的，所述Ac-LVVLKKK(pY)-NH₂的浓度为0.5 mmol/L。

优选的，多肽纳米载药载体的制备方法，包括以下步骤：