[发明专利]Mavacamten的晶型I及其制备方法

说明书

本发明提供了一种Mavacamten晶型I，使用Cu‑Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图2Theta值在18.73±0.2o和11.64±0.2o处具有特征峰。该晶型制备过程简单，操作简便，具有很好的稳定性，在生产流通过程易于保存，并为其药物制剂的制备提供了很好的选择，这对药物开发具有非常重要的意义。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体地涉及了一种用于治疗肥厚型心肌病新药Mavacamten的晶型I及其制备方法。

背景技术

Mavacamten(代号MYK-461)是由美国生物技术公司MyoKardia公司研发的一种心肌球蛋白调节剂，2016年Science杂志发表的重磅基础研究(A small-molecule inhibitorof sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice)，研究了Mavacamten用于治疗肥厚型心肌病(HCM)的理论基础，并首次提出将Mavacamten作为肌节收缩蛋白的小分子抑制剂有望成为HCM治疗的一种有效尝试。2020年5月MyoKardia公司宣布mavacamten在治HCM病人的三期临床达到一级终点和所有二级终点，并在7月宣布其获得FDA批准取得突破性治疗药物资格，后续的临床研究仍然在进行中，市场前景巨大。

Mavacamten化学名为：(S)-3-异丙基-6-((1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。结构式如下：

我们都知道，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显，但在现有专利中并没有对Mavacamten的晶型进行报道。本发明人在实验研究过程中，发现Mavacamten存在晶型I，并研究了该晶型的制备方法，这对Mavacamten的应用提供了更多的选择。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种用于治疗肥厚型心肌病新药Mavacamten晶型I以及其制备方法，该方法实施方案简单，成本低廉、适宜工业化生产。

本发明目的是提供一种Mavacamten新晶型，采取如下的技术方案：

一种Mavacamten晶型I，其使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图2Theta值在11.64±0.2°和18.73±0.2°处具有特征峰。

进一步地，其X射线粉末衍射图2Theta值在14.64±0.2°、17.39±0.2°、20.01±0.2°和22.36±0.2°处还具有特征峰。

更进一步地，其X射线粉末衍射图2Theta值在10.09±0.2°、15.75±0.2°、16.22±0.2°、25.69±0.2°、26.18±0.2°和29.14±0.2°处还具有特征峰。

进一步地，本发明所述的Mavacamten晶型I的热重分析曲线(TGA)显示在加热至250℃左右开始明显分解，并在400℃左右分解完全。

本发明的另一目的是提供如上所述的Mavacamten新晶型的制备方法，采取如下的技术方案：

一种Mavacamten晶型I的制备方法，包括将Mavacamten加入溶剂A中，加热至一定温度搅拌一段时间，加入或不加入溶剂B，在得到的混合溶剂体系或单一溶剂中搅拌一段时间后缓慢冷却至一定温度析晶，并保温打浆得到悬浮液，过滤干燥，得到白色至类白色固体，即为晶型I。

作为优选，所述加热温度为35～110℃，优选为55～60℃；冷却温度为-20～30℃，优选为0～5℃。

进一步地，所用的结晶体系可以选择如下三种溶剂体系：