[发明专利]一类JAK激酶抑制剂及其制备和应用

说明书

本发明提供了一类JAK激酶抑制剂及其制备和应用，具体地，本发明提供了一种如下式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐。所述的化合物具有优异的JAK激酶抑制活性，因此可以用于治疗与JAK激酶活性或表达量相关的疾病或病症。

技术领域

本发明涉及药物化合物领域，具体地，本发明提供了一类JAK激酶抑制剂及其制备和应用。

背景技术

蛋白质激酶是催化蛋白质中特定残基磷酸化的酶家族，大致分为酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变，过度表达或不适当的调节，失调或失调以及生长因子或细胞因子的过量或不足生产引起的激酶活性不正常与许多疾病有关，包括但不限于癌症，心血管疾病，过敏，哮喘和其他呼吸道疾病，自身免疫性疾病，炎症性疾病，骨骼疾病，代谢性疾病以及神经系统和神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病)。不适当的激酶活性触发与上述和相关疾病有关的与细胞生长，细胞分化，细胞功能，存活，凋亡和细胞迁移有关的多种生物细胞应答。

因此，蛋白激酶作为治疗干预的靶标已成为一类重要的酶。特别地，细胞蛋白酪氨酸激酶的JAK家族在细胞因子信号传导中起核心作用。与它们的受体结合后，细胞因子会激活JAK，然后将磷酸化细胞因子受体，从而为信号分子(尤其是信号转导子和转录激活子(STAT)家族的成员)建立对接位点，最终导致基因表达。因此，有效和且高选择性地抑制特定JAK酶的化合物可以作为一系列疾病或病症的潜在治疗药物，特别是TYK2和JAK1的抑制剂。

TYK2是JAK激酶家族成员，在I型干扰素(IFNa，INFb)IL-6，IL-10，IL-12和IL-23的信号传导中很重要。这样，TYK2以以下组合与JAK激酶家族的其他成员信号传递：TYK2/JAK1，TYK2/JAK2，TYK2/JAK1/JAK2。TYK2已显示出在多种细胞类型的分化和功能中的重要性，而多种细胞类型对炎症性疾病和自身免疫性疾病很重要，包括自然杀伤细胞，B细胞和T辅助细胞类型。

JAK1在所有组织中均以不同水平表达。许多细胞因子受体通过以下组合的成对JAK激酶发出信号：JAK1/JAK2，JAK1/JAK3，JAK1/TYK2，JAK2 TYK2或JAK2/JAK2。在这种情况下，JAK1是配对最广泛的JAK激酶，并且是γ-通用(IL-2Ry)细胞因子受体，IL-6受体家族，I，II和III受体家族以及IL-10受体家族发出信号所必需的。动物研究表明，JAK1是免疫系统发育，功能和体内平衡所必需的。通过抑制JAK1激酶活性来调节免疫活性可证明可用于治疗各种免疫疾病。

综上所述，本领域仍然需要开发针对JAK家族蛋白激酶，特别是TYK2或JAK1蛋白激酶的抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种针对JAK家族蛋白激酶，特别是TYK2或JAK1蛋白激酶的抑制剂。

本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中，

环A为取代或未取代的5-6元芳香环或杂芳环；

环B为取代或未取代的3-6元碳环；

R₁选自下组：取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C3-C8的环烷基、取代或未取代的C1-C4的烷氧基、取代或未取代的C1-C4的烷基氨基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S(O)_p和O的杂原子的5-10元杂芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的4-10元杂环基；

R₂和R₄各自独立地选自下组：H、D、卤素、CN、CHF₂、CF₃；