[发明专利]稳定的包含CD147单克隆抗体的药物制剂

说明书

本申请公开了一种药物制剂，其包含CD147单克隆抗体、缓冲液、蛋白保护剂、冻干支架剂和表面活性剂。所述药物制剂能够在长时间内保持CD147单克隆抗体的稳定性。本申请还公开了所述药物制剂在预防和/或治疗CD147相关疾病，特别是疟疾预防和治疗中的用途，以及制备所述药物制剂的方法。

技术领域

本发明涉及药物制剂，特别是涉及稳定的包含CD147单克隆抗体的药物制剂。本发明还涉及所述药物制剂的制备方法及其用途。

背景技术

研究表明，CD147分子是恶性疟原虫入侵红细胞的必需受体，抗CD147的单克隆抗体能特异性地识别并结合表达在人红细胞表面的CD147分子，阻碍该分子与其配体，即表达在恶性疟原虫裂殖子的RAP2的相互作用，从而抑制疟原虫纳虫泡的形成，因而阻断了恶性疟原虫入侵红细胞的途路，发挥预防和治疗恶性疟疾的作用，该机制与其他抗恶性疟疾药物的作用机制不同，是CD147分子靶点药物所特有的。因此，CD147分子已成为疟原虫治疗的新靶点(Meng-yao Zhang等人，Blood，131，2018)。

由于抗体分子具有复杂的蛋白质多级结构，并且易于物理上粘结在一起，从而可能导致不期望的免疫反应，或者可能在施用期间堵塞注射器或泵而对患者不安全，因此，抗体的液体制剂长期以来面临的问题之一是凝聚所导致的稳定性问题，同时该抗体针对的疟疾高发区域为高热地区，较高的温度更容易造成液体制剂中抗体的聚集，从而降低抗体稳定性。

因此，需要具有稳定性和质量一致性(尤其是在较高的温度下)的CD147单克隆抗体的药物制剂。

发明概述

本发明提供了在长时间内保持均一和稳定的包含CD147单克隆抗体的稳定的药物制剂。

在一方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含CD147单克隆抗体、缓冲液、蛋白保护剂、冻干支架剂和表面活性剂，其中，所述缓冲液是组氨酸缓冲液，其在所述药物制剂中的浓度为0.125～50mmol/L，所述蛋白保护剂是蔗糖，其在所述药物制剂中的浓度为0.25～100mg/ml，所述冻干支架剂是甘露醇，其在所述药物制剂中的浓度为0.35～100mg/ml，和所述表面活性剂是聚山梨酯20和/或聚山梨酯80，其在所述药物制剂中的浓度为0.005mg/ml～2.0mg/ml。

在一些实施方案，所述CD147单克隆抗体包含如SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列的重链和/或如SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列的轻链，其中所述CD147单克隆抗体在所述药物制剂中的浓度为0.05mg/ml～15mg/ml。

在另一些实施方案，所述药物制剂具有5.0～8.0的pH。

在另一些实施方案，所述药物制剂包含1～15mg/mL的CD147单克隆抗体、20～30mmol/L的组氨酸缓冲液、40～90mg/ml的蔗糖、60～80mg/ml的甘露醇和1.0～2.0mg/ml的聚山梨酯20和/或聚山梨酯80，且所述药物制剂具有5.0～8.0的pH。

在另一些实施方案，所述药物制剂包含1～15mg/mL的CD147单克隆抗体、20～30mmol/L的组氨酸缓冲液、40～90mg/ml的蔗糖、30～70mg/ml的甘露醇和1.0～2.0mg/ml的聚山梨酯20和/或聚山梨酯80，且所述药物制剂具有5.0～8.0的pH。

在另一些实施方案，在另一些实施方案，所述药物制剂在2-8℃条件下稳定至少12个月。

在另一些实施方案，所述药物制剂能够被稀释剂稀释20-400倍，并在25±2℃的温度下稳定至少48小时。

在另一些实施方案，所述药物制剂在4500lux的照度和2～8℃的温度下稳定达60天。

在另一些实施方案，所述药物制剂为冻干粉针。