[发明专利]一种葡萄糖响应性胰岛素多囊脂质体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种葡萄糖响应性胰岛素多囊脂质体及其制备方法和应用，该脂质体是一种载有苯硼酸衍生物、葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶的葡萄糖响应性胰岛素多囊脂质体。在苯硼酸衍生物、葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶的作用下，多囊脂质体在正常血糖条件下(100mg/dL)释放较少的胰岛素，而在高血糖条件下(400mg/dL)释放较多的胰岛素，实现了胰岛素的糖响应释放。本发明的多囊脂质体可以根据周围环境中葡萄糖的浓度调节胰岛素的释放，进而使血糖维持在正常水平。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种葡萄糖响应性胰岛素多囊脂质体及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病是一种糖代谢紊乱疾病，主要表现为胰岛素分泌不足或者为胰岛素抵抗，患者血糖水平往往高于正常人，临床主要表现为多饮、多食、多尿和身体消瘦。若患者血糖控制不当，长期的高血糖可导致瘫痪、失明、肾功能异常和心血管疾病。胰岛素是临床降糖药物中使用最广泛的药物之一，为了保证其疗效，往往需要每日多次皮下注射给药，由于患者患病情况差异大，低血糖事件频繁发生，或者血糖不能降至正常水平。开环的胰岛素给药系统面临着诸多问题，因此闭环胰岛素递送系统的开发具有十分重要的意义。闭环胰岛素递送系统，即可以随着机体血糖浓度的变化而改变胰岛素的释放情况，从而有效降糖和避免低血糖的发生，具有十分重要的意义。闭环胰岛素递送系统往往需要触发开关，触发开关能够响应葡萄糖并且改变递送系统的性质，从而调节胰岛素的释放。

多囊脂质体是由多个子腔室堆积而成的球形脂质体，具有良好的缓释效果，包封率高，生物兼容性好，是递送水溶性蛋白药物的优良载体。带有触发开关的多囊脂质体可随着环境中葡萄糖浓度的变化控制胰岛素的释放，从而可使血糖长时间维持在正常水平，具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的：在于提供了一种用于自动调节血糖水平的葡萄糖响应性胰岛素多囊脂质体及其制备方法和应用。本发明制备的多囊脂质体可以随环境葡萄糖浓度的变化控制胰岛素的释放。利用链脲佐菌素诱导的1型糖尿病大鼠模型考察制剂的药效学，表明这种高生物兼容性的多囊脂质体可有效调控血糖水平。

为实现上述发明目的，本发明采取的技术方案如下：

一种葡萄糖响应性胰岛素多囊脂质体，该多囊脂质体具有pH响应性和过氧化氢响应性；所述多囊脂质体的内水相含有胰岛素和酶，所述的酶为葡萄糖氧化酶，或者葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶的复合酶；所述多囊脂质体膜材含有磷脂、胆固醇、甘油三酯和苯硼酸衍生物。过氧化氢酶在水相中为非必要成分，但是过氧化氢酶的加入会提升处方的性能。

作为一种优选技术方案，按重量份计，所述多囊脂质体的内水相和膜材中各组分的含量为：胰岛素1份、葡萄糖氧化酶0.4～0.5份、过氧化氢酶0～0.15份、磷脂2.1～4.0份、胆固醇1～2份、甘油三酯0.2～0.8份和苯硼酸衍生物0.2～0.5份。

作为一种优选技术方案，所述的磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和二棕榈酰磷脂酰甘油。进一步优选的，按重量份计，所述磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和二棕榈酰磷脂酰甘油的用量配比为：磷脂酰胆碱1.2～2份、磷脂酰乙醇胺0.5～1.5份、二棕榈酰磷脂酰甘油0.4～0.5份。

作为一种优选技术方案，按重量份计，所述多囊脂质体的水相和膜材中各组分的含量为：胰岛素1份、葡萄糖氧化酶0.4～0.5份、过氧化氢酶0～0.15份、磷脂酰胆碱1.2～2份、磷脂酰乙醇胺0.5～1.5份、二棕榈酰磷脂酰甘油0.4～0.5份、胆固醇1～2份、甘油三酯0.2～0.8份和苯硼酸衍生物0.2～0.5份。最优选的，所述多囊脂质体的水相和膜材中各组分的含量为：胰岛素1份、葡萄糖氧化酶0.4～0.5份、过氧化氢酶0.05～0.15份、磷脂酰胆碱1.2～2份、磷脂酰乙醇胺0.5～1.5份、二棕榈酰磷脂酰甘油0.4～0.5份、胆固醇1～2份、甘油三酯0.2～0.8份和苯硼酸衍生物0.2～0.5份。

进一步优选的，所述的磷脂酰胆碱为二油酰磷脂酰胆碱或/和二芥酰磷脂酰胆碱，所述的磷脂酰乙醇胺为二油酰磷脂酰乙醇胺或/和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。