[发明专利]一种盐酸地那维林的合成方法

说明书

本发明提供的盐酸地那维林的合成方法，包括以下步骤：S1、先将2,2‑二苯基‑2‑羟基乙酸与酰氯反应，然后加入2‑乙基丁醇和碱进行反应，获得中间体2‑(2‑乙基丁氧基)‑2,2‑二苯基乙酸；S2、中间体加入碱和N,N‑二甲氨基氯乙烷盐酸盐进行反应，然后通入氯化氢气体，持续一段时间后，浓缩，加入乙酸乙酯，过滤，得盐酸地那维林。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种高效合成盐酸地那维林的方法。

背景技术

盐酸地那维林（Denaverine hydrochloride）是一种人工合成的二苯乙醇酸类的衍生物，该物质分子式为(C₂₄H₃₃NO₃)HCl，分子量为420。具有如下结构式：

它是一种对平滑肌肉组织具有特异性降低收缩张力的药物，并对准备分娩的子宫具有调节和放松作用，能使软产道灵敏度增强。通过加强分娩收缩，同时支持子宫颈、外阴部和外阴的弹性，促进分娩，从而降低了母畜和胎儿死亡的风险。该药物已在西班牙、捷克、保加利亚、德国等欧洲国家上市，但截止目前为止，国内没有厂家获得批准文号。鉴于盐酸地那维林对母畜分娩具有非常大的作用，而国内却无厂家获得批准文号，也鲜有专利文献报道盐酸地那维林的合成方法，发明人自主研发了一种高效合成盐酸地那维林的方法，以期实现盐酸地那维林的广泛应用，打破国外盐酸地那维林药物垄断地位。

发明内容

本发明提供了一种新型的高效合成盐酸地那维林的方法，合成方法简单，产物收率高。

本发明提供的一种盐酸地那维林的合成方法，包括以下步骤：

S1、将2,2-二苯基-2-羟基乙酸加入反应溶剂中溶解，然后加入酰氯进行反应；反应完毕后，浓缩至无溶剂蒸出，加入甲苯和碱，然后加入脱水剂搅拌脱水，过滤收集滤液，滤饼用甲苯洗涤，并收集洗涤液；将滤液和洗涤液合并，加入2-乙基丁醇和碱进行反应；反应完毕后，降至室温，过滤，滤液中加入水萃取，静置分层后，上层有机相用水萃取，合并有机相，加入乙酸乙酯萃取，静置分层后，下层有机相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，然后向有机相中加入脱水剂搅拌脱水，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，并收集洗涤液，将滤液和洗涤液合并，浓缩至无溶剂蒸出，得中间体2-(2-乙基丁氧基)-2,2-二苯基乙酸；

S2、2-(2-乙基丁氧基)-2,2-二苯基乙酸用甲苯溶解后，加入碱和N,N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐进行反应；反应完毕后，降至室温，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集洗涤液；将滤液和洗涤液合并，加入饱和食盐水洗涤，然后加入脱水剂搅拌脱水，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集洗涤液；合并滤液和洗涤液，通入氯化氢气体，然后浓缩至无溶剂蒸出，加入乙酸乙酯，过滤，得盐酸地那维林。

盐酸地那维林的实验工艺路线，如下所示：

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作为优选，步骤S1中的反应溶剂为氯仿、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种。

作为优选，步骤S1中的酰氯为乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、丁酰氯中的一种或多种。

作为优选，步骤S1中2,2-二苯基-2-羟基乙酸与酰氯的反应温度为10-50℃，反应时间为15-24h。进一步优选，步骤S1中2,2-二苯基-2-羟基乙酸与酰氯的反应温度为15-35℃，反应时间为18-22h。

作为优选，步骤S1中加入2-乙基丁醇的反应温度为80-120℃，反应时间为15-24h。进一步优选，步骤S1中加入2-乙基丁醇的反应温度为90-110℃，反应时间为18-22h。