[发明专利]一种贾斯帕霉素的合成方法

说明书

本发明涉及一种贾斯帕霉素的合成方法。主要解决目前合成方法步骤长，成本高的技术问题。本发明合成步骤：4‑氯‑5‑碘‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶和1‑乙酰基‑2,3,5‑三苯甲酰氧基‑1‑beta‑D‑呋喃核糖在N，O‑双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的作用下生成化合物1，产物打浆提纯；化合物1与甲醇钠在甲醇里反应，得到化合物2，无需提纯；化合物2在氢氧化钠水溶液里加热反应生成化合物3，产物打浆提纯；化合物3与氰化亚铜在吡啶里加热反应，所得粗品打浆，重结晶得到目标产物。

技术领域

本发明涉及核苷类化合物合成领域，特别涉及到贾斯帕霉素（英文名：Jaspamycin，cas号：22242-96-2）的合成方法。

背景技术

核苷类化合物由于它们的生物学活性，广泛的应用于抗病毒药物研究。贾斯帕霉素是一种有效的PKA激活剂，最近科学家发现其是强大的细胞渗透性诱导剂（Nat Commun.2019 Mar 29;10(1):1421），可在医学上被忽视的重要病原体中探索独立于cAMP的PKA信号传导，为一些疾病的治疗带来新思路。而贾斯帕霉素目前报道的合成方法是通过四氰基乙烯（~3000元/100克）通过8步反应制得（Tetrahedron Letters, 2013, vol. 54, # 40, p.5484 – 5488; Bioorganic Chemistry, 2007, vol. 35, # 1, p. 25 - 34），多步需要柱层析纯化，总收率低，生产成本非常高，还要用到氢化，重氮化等危险反应。

发明内容

本发明的目的是提供一种贾斯帕霉素的合成方法， 主要解决目前合成方法存在的反应步骤长，成本高的技术问题。

本发明技术方案如下：一种贾斯帕霉素的新合成方法，包括以下步骤：

（1）4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和1-乙酰基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-beta-D-呋喃核糖在N，O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的作用下生成化合物1，产物打浆提纯；

（2）化合物1与甲醇钠在甲醇里反应，得到化合物2，产物无需提纯；

（3）化合物2在氢氧化钠水溶液里加热反应生成化合物3，产物打浆提纯；

（4）化合物3与氰化亚铜在吡啶里加热反应，所得粗品打浆，重结晶得到目 标产物。本发明的反应路线如下：

。

上述反应中，步骤1，N，O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在室温下加，加完后室温搅拌10分钟再升温反应，反应温度为75℃~85℃，优选反应温度为80℃，反应12-24小时，优选反应时间为18小时。步骤2，反应温度为20℃~30℃，优选反应温度为25℃，反应12-24小时，优选反应时间为18小时。步骤3，反应温度为回流，反应1-2小时，优选反应时间为1.5小时。步骤4，反应温度为100℃-115℃，优选反应温度为115℃回流，反应18-36小时，优选反应时间为24小时。

本发明的有益效果是：本发明只需4步，路线步骤短，所用试剂便宜，所用起始原料（4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，~1000元/100克），总收率达到36.5%。反应条件简单，避免了氢化，重氮化等危险反应，所有中间体和最终产品都无需柱层析提纯，只需打浆，结晶就可得到纯产品，操作简单，非常适于大量生产。

附图说明

图1为本发明产物的质谱图。

图2为本发明产物的核磁图谱。

具体实施方式

实施例1：贾斯帕霉素。

步骤1：