[发明专利]一类3,4-二氯异噻唑杂环嘌呤类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一类3，4‑二氯异噻唑联嘌呤类衍生物及其制备方法和用途，具体涉及一类3，4‑二氯异噻唑联嘌呤类衍生物，其化学结构通式见式I：本发明公开了上述化合物的结构通式、合成方法与用作杀虫剂、杀菌剂、抗植物病毒剂的用途，其与农业上可接受的助剂或增效剂以及与商品杀虫剂、杀菌剂、抗植物病毒剂、杀螨剂组合使用在防治农业、林业、园艺植物虫害、病害、病毒病害中的用途和制备方法。

技术领域

本发明的技术方案涉及含嘌呤环和异噻唑环的3，4-二氯异噻唑联嘌呤类化合物，具体涉及3，4-二氯异噻唑联嘌呤类化合物。

背景技术

靶标生物抗药性问题是农业生产中继续解决的重要问题，开发作用机制独特，高效广谱而环境友好的新农药创制是解决该类问题的有效途径之一。新农药创制领域需要解决的核心问题是新靶标和新先导的发现问题，杂环化合物是农药新先导广泛的来源，它们往往具有高效、广谱的生物活性和低毒性的特点，商品化的农药中杂环化合物占了很大的部分，在这些杂环中，嘧啶的骨架常见在于医药领域含有抗真菌、抗病毒、抗炎(周勇，等，化学研究与应用，2018，30(2)：196-200)、抗肿瘤(丛婧，等，有机化学，2020，40：1-16)等生物活性天然产物中和农药领域(尚尔才，等，化工进展，1995(5)：8)具有广泛的杀菌、杀虫(徐英，等，农药，2011，50(7)：474-478)、杀螨(刘长令，农药，2003，40(10)：3)、除草活性的品种中，这类化合物的研究具有广阔的发展前景。

嘧啶环和咪唑环稠合组成了嘌呤环，嘌呤环骨架多见于在医药分子中，作为抑制剂(Nada Ibrahim，et al，European Journal of Medicinal Chemistry，2010，45：3389-3393)和拮抗剂用于治疗哮喘、炎症、癌症(Cristian O.Salas，et al，Int.J.Mol.Sci.，2020，21(161)：1-28)及胃肠道疾病(Catia Lambertucci，et al，European Journal ofMedicinal Chemistry，2018，151：199-213)等。Nada Ibrahim和Catia Lambertucci团队分别发现了芳香环-嘌呤环类衍生物可用作糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制剂和腺苷受体A₁AR拮抗剂用于疾病的治疗。在农药领域，它是防治细菌性植物病害的微生物杀菌剂金核霉素结构中所含的嘌呤类嘧啶胺，但在其他的杀菌剂结构中鲜少出现。

丙酮酸激酶(Pyruvate Kinase)是发明人所在课题组发现的杀菌剂潜在新靶标酶，丙酮酸激酶使磷酸烯醇式丙酮酸与ADP转换为ATP和丙酮酸，是糖酵解过程中的主要限速酶之一。高活性杀菌先导化合物YZK-C22正是发明人所在课题组以此发现其靶标作用为丙酮酸激酶的核心化合物(Zhao Bin，et al，J.Agric.Food Chem.，2018，66：12439-12452)。丙酮酸激酶作为新颖的潜在杀菌剂作用靶标，对新农药的创制具有重大意义，为新农药创制研究提供了新的可行方案。通过计算机辅助农药合理分子设计，开展基于丙酮酸激酶的计算机辅助杀菌分子设计和活性筛选拓宽先导结构的多样性，发现更多基于植物诱导抗病活性和丙酮酸激酶的高活性低毒杀菌分子是申请人所在课题组开展新农药创制的重要内容，前期研究发现在高活性杀菌先导结构中引入具有诱导抗病性的亚结构单元，设计合成并验证了兼具杀菌活性和诱导抗病的农药分子。目前，嘧啶胺类化合物成功开发为农药品种的十分罕见，杀菌剂中只有氟嘧菌胺在市场上有销售，其发展前景好。基于上述综合分析，本发明的研究将深入开发新的嘧啶骨架类兼具杀菌和诱导抗病活性的农药分子，为我国在该领域的研究和产业化品种的开发做出贡献。本发明以丙酮酸激酶为靶标，开展了基于异噻唑和嘧啶胺类活性亚结构单元的新杀菌剂创制，设计合成了一系列新型异噻唑杂环联嘌呤类嘧啶胺衍生物，探究其在农药领域的应用。本发明合成了其结构类似的芳香环联嘌呤类化合物为阳性对照。

为寻找和发现更加高效、广谱、低毒、低生态风险农药先导及侯选化合物，本发明将3，4-二氯异噻唑引入到嘌呤类嘧啶胺的先导结构中，设计合成了一类3，4-二氯异噻唑联嘌呤类衍生物，并进行了系统的生物活性的筛选和评价。

发明内容