[发明专利]一类3,4-二氯异噻唑杂环嘌呤类衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一类3，4-二氯异噻唑联嘌呤类衍生物，其特征在于同时含有嘌呤环和3，4-二氯异噻唑结构，具有如式I所示的结构通式：

其中，R¹选自：乙基、异丙基、环丙基甲基、环戊烷、环己烷、炔丙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、2，2-二氟乙基、5-甲基呋喃-2-基甲基、噻吩-2-亚甲基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氟苄基、吡啶-3-基甲基、6-氯吡啶-3-亚甲基；R2选自：环丙基甲基、环戊基、环己基、苄基、苯基、4-甲氧基苄基、3-溴苄基、2-(吡啶-3-基)-1-乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-乙基、3-(4-吗啉基)-1-丙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、2-乙羧基、R-5-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-5-氧代戊基、烯丙基、炔丙基、2，2-二氟乙基。

2.根据权利要求1所述3，4-二氯异噻唑联嘌呤类衍生物I的具体合成路线和方法为：

所述取代基的定义如权利要求1所述，具体合成方法分为以下步骤：

A.化合物A的制备：

将4，6-二氯-5-氨基嘧啶溶于乙醇中，然后加入相应的胺R¹-NH₂和三乙胺，加热条件下搅拌；反应完毕后，减压浓缩蒸去溶剂，柱层析纯化得到化合物A；化合物A结构通式中的取代基R¹的定义如前所述；

B.化合物B的制备：

将A溶于甲苯中，加入氯化铵和3，4-二氯异噻唑-5-羰基氯，100摄氏度加热一段时间，停止加热，冷却后加入三氯氧磷，缓慢升温至100摄氏度，并加热一段时间；待反应液冷却至室温后，将其加至冰水中，用氨水调节pH至7～8，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，滤液浓缩除去溶剂，柱层析纯化得化合物B；化合物B结构通式中的R¹选自：乙基、异丙基、环丙基甲基、环戊烷、炔丙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、2，2-二氟乙基、噻吩-2-亚甲基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氟苯基甲基、6-氯吡啶-3-亚甲基；

C.化合物I的制备：

将化合物B溶于乙醇，加入三乙胺和相应的胺R²-NH₂，加热搅拌；反应完毕后，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，滤液浓缩除去溶剂，柱层析纯化得化合物I；化合物I中的取代基R¹选自：乙基、异丙基、环丙基甲基；R²选自：环丙基甲基、环戊基、环己基、苄基、4-甲氧基苄基、3-溴苄基、2-(吡啶-3-基)-1-乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-乙基、3-(4-吗啉基)-1-丙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、R-5-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-5-氧代戊基、烯丙基、炔丙基、2，2-二氟乙基；

D.化合物I-5的制备：

将B-1溶于异丙醇中，加入苯胺和浓盐酸，混合液加热回流；反应完成后，向反应液中碳酸氢钠溶液，抽滤，留滤液，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥；浓缩除去溶剂，柱层析纯化得化合物I-5；其中取代基R¹是乙基，R²是苯基；

E.化合物I-11的制备：

将氢氧化钠溶于甲醇中，待氢氧化钠溶解后，加入I-10，混合液在室温下搅拌24小时；反应完成后，向反应液中滴加3摩尔/升的盐酸溶液，调pH至中性(7～8)，减压抽滤，滤液浓缩除去溶剂，加水，继续滴加3摩尔/升的盐酸溶液，调pH至酸性(1～2)，抽滤水洗，烘干，得固体I-11；其中取代基R¹是乙基，R²是2-乙羧基；

作为一个优选的实施方案，本发明的3，4-二氯异噻唑联嘌呤类衍生物的合成方法分为以下步骤：

A.化合物A的制备：

在100毫升单口圆底烧瓶中加入16.11毫摩尔4，6-二氯-5-氨基嘧啶溶于15毫升乙醇中，用注射器加入40.37毫摩尔相应的胺R¹-NH₂和16.57毫摩尔三乙胺，混合液在100摄氏度下加热反应，TLC检测反应完毕；反应完成后，浓缩除去溶剂，柱层析纯化得化合物A；

其中，取代基R¹的定义如前所述；

B.化合物B的制备：

在100毫升单口圆底烧瓶中加入2.91毫摩尔A和17.44毫摩尔氯化铵溶于6毫升重蒸甲苯中，用注射器逐滴加入2.95毫摩尔3，4-二氯异噻唑-5-羰基氯，混合液在100摄氏度下加热2小时，冷却至室温后，用注射器缓慢加入20毫升三氯氧磷，混合液逐渐升温至100摄氏度加热反应，TLC检测反应完毕；反应完成后，待反应液冷却至室温，将反应液缓慢滴加至冰水中，滴加氨水(浓度为质量百分含量25％～28％)调pH至7～8，分离出水层用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机层用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；浓缩除去溶剂，柱层析纯化得化合物B；

其中，R¹选自：乙基、异丙基、环丙基甲基、环戊烷、炔丙基、3-甲氧基-3氧代丙基、2，2-二氟乙基、噻吩-2-亚甲基、4-氯苯基甲基、4-溴苯基甲基、4-氟苯基甲基、6-氯吡啶-3-亚甲基；

C.化合物I的制备：

在100毫升单口圆底烧瓶中加入0.35毫摩尔B溶于10毫升乙醇中，用注射器加入0.48毫摩尔相应的胺R²-NH₂和0.86毫摩尔三乙胺，混合液在70摄氏度下加热，TLC检测反应完毕；反应完成后，浓缩除去溶剂，向反应液中加入10毫升的水，分离出水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；浓缩除去溶剂，洗脱剂柱层析纯化得化合物I；

其中，R¹选自：乙基、异丙基、环丙基甲基；R²选自：环丙基甲基、环戊基、环己基、苄基、4-甲氧基苄基、3-溴苄基、2-(吡啶-3-基)-1-乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-乙基、3-(4-吗啉基)-1-丙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、R-5-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-5-氧代戊基、烯丙基、炔丙基、2，2-二氟乙基；

D.化合物I-5的制备：

在100毫升单口圆底烧瓶中加入0.75毫摩尔B-1溶于3毫升异丙醇中，用注射器加入1.10毫摩尔苯胺和3滴浓盐酸，混合液在85摄氏度下加热回流7小时；反应完成后，向反应液中加入10毫升饱和的碳酸氢钠溶液，抽滤，留滤液，分离出水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机层用饱和氯化钠溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥；浓缩除去溶剂，柱层析纯化得黄绿色固体I-5；其中，取代基R¹是乙基，R²是苯基；

E.化合物I-11的制备：

在100毫升单口圆底烧瓶中2.50毫摩尔氢氧化钠溶于10毫升甲醇中，待氢氧化钠溶解后，加入0.57毫摩尔I-10，混合液在室温下搅拌24小时；反应完成后，向反应液中滴加3摩尔/升的盐酸溶液，调pH至中性(7～8)，减压抽滤，滤液浓缩除去溶剂，加入10毫升水，继续滴加3摩尔/升的盐酸溶液，调pH至酸性(1～2)，抽滤水洗，烘干，得固体I-11；其中，取代基R¹是乙基，R²是2-乙羧基。