[发明专利]一种用于抗结核药物利福平的长效制剂及制备方法

说明书

本发明公开了一种用于抗结核药物利福平的长效制剂，以盐酸多巴胺为包材，首次引入鞣花酸为稳定剂以保证多巴胺和药物分子形成的制剂颗粒的稳定性。本发明还公开了一种用于抗结核药物利福平的长效制剂的制备方法，首先制备各个组分的母液；然后将利福平与泊洛沙姆混合溶液加入到10倍体积的Tris‑HCl溶液中，之后对整个液体体系进行超声处理，获得利福平胶束分散液；将1体积鞣花酸溶液和2体积盐酸多巴胺溶液依次缓慢加入到20体积的利福平胶束分散液中，期间分散液持续搅拌，之后对混合反应液进行超声处理，最后将溶液密封反应；反应完后将溶液进行离心，去除上清，用磷酸盐缓冲液重悬沉淀，定容后获得所需浓度的利福平长效制剂溶液。

技术领域

本发明属于纳米制剂技术领域，具体涉及一种用于抗结核药物利福平的长效制剂，本发明还涉及一种用于抗结核药物利福平的长效制剂的制备方法。

背景技术

目前临床上用于治疗结核病的药物包括有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、利福喷丁、对氨基水杨酸和乙胺丁醇等药物，一般采用联合用药，至少包括三种杀菌药物。由于其强大的杀菌效力，利福平成为治疗结核病联合用药方案中不可缺少的重要组分。利福平作为广谱抗生素，能够有效抑制结核分枝杆菌，麻风分枝杆菌和沙眼衣原体等细菌，主要用于治疗对其他抗结核药物产生耐药性的结核病，另外对耐药金黄色葡萄球菌，沙眼衣原体及麻风分枝杆菌所引起的眼病也有较好的疗效。早期结核病治疗方案中提示需至少服用药物六个月才能够达治疗的目的。值得注意的是，除去药物引起的常见的恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道反应，利福平其药物在肝功能不全患者体内的半衰期延长，长期服用会引起肝损伤，出现肝肿大，黄疸等。另外，结核病的治疗需要长期连续服用才能够保证其发挥最好疗效，间歇用药不但会使治疗期限延长，大量的间歇用药还会导致寒战、发热、头痛、肌肉痛等流感样综合症状。维持长期稳定的血药浓度才能够达到较好的治疗效果，并且很大程度上避免不良反应的发生。因此，长效缓释技术的应用对于抗结核病有着积极的作用。

近年来，纳米技术的发展使得越来越多的人注意到纳米材料作为药物载体表现出来的巨大优势。纳米材料作为载体与药物结合，增加原本药物在体内的的稳定性、改善溶解行为、促进其体内运转及靶向分布等，从而促进药物的疗效甚至是多功能化的治疗。目前纳米载体技术已经取得很大的进步，数十种应用纳米载体技术的药物研究已经进入临床阶段。纳米颗粒米也因其尺寸微小和比表面积较大，更易透过生物膜，被广泛应用于抗菌研究。

聚多巴胺(polydopamine，PDA)是近年发展起的一种多功能聚合物材料，其具有的理化特性使其几乎与所有材料表面形成稳定的涂层，其丰富的表面特性也使其在包括生物医药的各个领域发挥作用，如发明专利CN202010537758.4和CN201911396759.5。根据制备工艺的调整，能够得到相应大小的纳米级制剂颗粒，具有操作可控,载药量高,对药物的兼容性好,生物相容性好、安全性高等优势。但由于多巴胺分子与药物分子之间存在一定的差异，在制备过程中需添加相应的稳定剂以达到所得纳米颗粒形态均一稳定的目的。鞣花酸为多酚二内酯结构能够使PDA和药物分子稳定结合沉积，因此将鞣花酸作为稳定剂应用于纳米制剂制备中，能够起到良好的效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于抗结核药物利福平的长效制剂，以盐酸多巴胺为包材，鞣花酸为稳定剂来制备具有长效缓释性能的抗结核病药物的纳米制剂。

本发明所采用的第一技术方案是，一种用于抗结核药物利福平的长效制剂，以盐酸多巴胺为包材，引入鞣花酸为颗粒稳定剂。

本发明所采用的第二技术方案是，一种用于抗结核药物利福平的长效制剂的制备方法，具体按照以下步骤实施：

步骤1、制备各个组分的母液；组分包括三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液Tris-HCl、盐酸多巴胺、利福平与泊洛沙姆、鞣花酸；

步骤2、将利福平与泊洛沙姆混合溶液缓慢加入到10倍体积的Tris-HCl溶液底部，期间液体保持分层，之后对整个液体体系进行超声处理，处理过程中一直保持冰浴，获得利福平胶束分散液；