[发明专利]苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物及其制备方法和应用，具有如式(I)所示的结构：其中，R¹选自苯并杂环基、取代苯并杂环基、芳杂基；R²选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、二甲氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰氨基、羟基；X为卤素或苯磺酸阴离子。本发明提供的衍生物与传统3‑甲氧基苯甲酰胺(3‑MBA)母核结构完全不同，具有不同于3‑MBA母核的理化性质，经过实验表明，该类衍生物具有抑制FtsZ的作用，可以作为FtsZ抑制剂，还可以作为抑菌剂。

技术领域

本发明属于新药物化合物领域，涉及苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

青霉素的发现是抗菌药物发展史上的里程碑，第二次世界大战期间，青霉素首次从实验室走向临床，拯救了无数人的生命，自此人类对于抗菌药物的需求量日益增长。近年来随着抗菌药物的广泛应用甚至滥用，无形中对细菌形成了一种“人工筛选”，导致细菌耐药现象日益严重。患者和医护工作者对药敏试验的不重视和客观条件限制，更加重了这种现象，多药耐药菌的数量日益增加。因此，为了应对多药耐药菌的产生，改变抗菌药物的设计思路，研发具有全新抗菌机制的抗菌药物的任务迫在眉睫。

细丝温度敏感蛋白Z(Filamentous temperature-sensitive protein Z,FtsZ)是一种具有GTP酶活性的原核细胞分裂蛋白，在多种细菌如大肠杆菌，枯草芽孢杆菌，结核杆菌等中广泛存在且高度保守。FtsZ的功能与真核细胞中微管蛋白的功能相似，在细菌细胞分裂初期，FtsZ单体消耗GTP聚合形成原丝纤维，原丝在细胞中央聚合形成高度动态的Z环，后者的形成能够招募并协调一系列的辅助蛋白形成裂体，Z环收缩引起细菌细胞膜内陷，隔膜关闭，最后细胞膜完全分离形成两个完整的细胞，Z环分解。在细胞分裂过程中，Z环组装形成的复合物是细胞分裂必需的支架，阻断FtsZ蛋白的功能就能够抑制细菌细胞的分裂，影响细胞的正常生理功能，最终裂解死亡。因此，研发抑制FtsZ蛋白功能的抗菌药物具有十分重要的意义。

目前，据发明人研究了解，目前已报道的FtsZ抑制剂如PC190723具有优良的抗菌活性，该化合物由血根碱简化而来，以3-甲氧基苯甲酰胺(3-MBA)作为母核结构，但其成药性仍有不足。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物及其制备方法和应用，该衍生物与传统3-甲氧基苯甲酰胺(3-MBA)母核结构完全不同，具有不同于3-MBA母核的理化性质，经过实验表明，该类衍生物具有抑制FtsZ的作用，可以作为FtsZ抑制剂，还可以作为抑菌剂。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

第一方面，一种苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物，具有如式(I)所示的结构：

其中，R¹选自苯并杂环基、取代苯并杂环基、芳杂基；R²选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、二甲氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰氨基、羟基；X为卤素或苯磺酸阴离子。

本发明所述取代苯并杂环是指苯并杂环基含有一个或多个取代基，在一些实施例中，取代苯并杂环的取代基选自烷基、杂烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、取代烷基、取代烷氧基、取代氨基。所述烷基优选C原子数为1-8的直链或支链烷基或杂烷基、C原子数为3-8的环烷基。所述取代烷基为烷基中的一个或多个氢被卤素取代，例如氟甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基等。所述取代烷氧基为烷氧基中的一个或多个氢被卤素取代，例如一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。所述取代氨基为伯胺基中的一个或两个氢被烷基或酰基取代。例如甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基等。