[发明专利]以吲哚氰绿衍生物为载体的配体及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种以吲哚氰绿衍生物为载体的配体及其制备方法与应用。当该配体螯合顺磁性金属离子时，获得NIR/MRI多模态造影剂，螯合放射性金属离子时，获得NIR/PET多模态造影剂，得到的造影剂可用于多种肿瘤，特别是肝癌的诊断；同时，水溶性好，毒性低，实现多种造影模态相互印证，丰富诊断信息，提高诊断精度，为临床上肿瘤的早期诊断提供可行的新型造影剂。

技术领域

本发明属于造影剂技术，具体涉及一种以吲哚氰绿衍生物为载体的配体及其制备方法与应用。

背景技术

肝癌早期发病颇隐匿，无明显的症状和体征。患者被确诊肝癌时，往往分期较晚，预后差，5年生存率不高。因此发展一种有效可靠的诊断手段可以使得肝癌能够被早期发现，早期治疗以提高病患的存活率，在临床上具有较高的应用价值。

作为非侵入性的检测方式，各种分子影像技术迅速发展，在肝癌诊断和治疗中发挥了非常重要的作用。但是，它们各有优缺点，单一使用时不能完全满足临床诊疗的需要。核素成像(Nuclear Medicine Image，NMI)灵敏度高，但放射性的存在限制了它的使用。核磁共振成像(Magnetic Resonance Image,MRI)可以获得肿瘤及周围组织多方面的分子信息，早期诊断有优势，却因为存在强磁场不能用于术中实时监测。NIR造影可以诊断出微小病灶，但是穿透深度仅仅有10mm，不能发现深部的肝癌。现代医学要求肿瘤检测具有高灵敏度和实时成像的特性，单一模态的造影剂难以满足要求。多模态造影剂组合多种影像技术的优点，显著提高了肿瘤组织成像的特异性和图像分辨率，成为分子影像的研究热点

大多数造影剂缺乏靶向肿瘤的能力，在肿瘤诊断方面受到限制。肿瘤靶向性造影剂能够在肿瘤组织进行蓄积，从而增强肿瘤组织与正常组织的对比度，更为直观的显示肿瘤病灶区域。靶向作用可减少正常器官组织对造影剂的摄取，可减少用量并且增加安全性。因此，开发一种新型具有肿瘤靶向能力的造影剂对于肝癌的早期诊断具有重要意义。目前，临床上使用的肝癌靶向造影剂仅有普美显这一个品种。普美显在正常肝细胞中摄取，而在肝癌细胞中不摄取，在肝癌部位暗成像，属于隐形造影剂，成像效果并没有满足目前临床的需求，我们急需阳性的靶向造影剂。

本世纪以来，近红外造影剂吲哚箐绿(Indocyanine Green,ICG)成为临床研究热点，在术前病灶确定、前哨淋巴结探测、心脑血管和肝胆外科手术中广泛使用。ICG近红外显像检测的小肝癌，直径甚至可达到1.5mm，有效增强了微小癌灶的发现和肝癌切除的完整性。但是，ICG在肝癌检测中存在的最大挑战，就是组织穿透性差，只能检测位于10mm以上的肝癌，深部的肿瘤无法发现。MRI、PET穿透力强能够检测组织内部的肿瘤，但缺乏肝癌特异性分子探针，近红外造影剂ICG具有肝癌区域靶向的特点，但是只能观察肝脏表面的肿瘤。探索MRI/NIR或PET/NIR多模态探针分子研究策略，将肝癌靶向性、组织穿透力两方面的优势相结合，寻找敏感而高效的造影剂候选化合物以期实现肝癌的精准定位，是解决肝癌患者长期生存率低，满足临床诊疗需求的关键。

发明内容

发明目的：针对现有技术中靶向于肝癌的小分子配体的缺失，本申请提供了一种以吲哚氰绿衍生物为载体的配体及其制备方法与应用。

技术方案：本申请所述的一种如式(1)所示的配体：

Ligand-Linker-NIR-Linker-Ligand

(1)

其中，