[发明专利]黄酮类化合物的连续流微通道合成工艺

说明书

本发明提供了黄酮类化合物的连续流微通道合成工艺。所述工艺以橙皮苷、碘单质为原料，在反应溶剂的存在下，于连续流微通道反应器中反应合成式A所示黄酮类化合物。与传统釜式制备工艺相比，本发明的工艺明显缩短了制备时间，明显提高了原料的转化率和产物的收率；特别是在本发明连续流微通道合成的优选工艺条件下制备地奥司明时，原料橙皮苷转化率高达96.48％，产品地奥司明收率高达81.96％。本发明提供的连续流微通道合成工艺，有利于实现黄酮类化合物的安全、高效、快捷的工业化生产，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于合成工艺领域，具体涉及一种黄酮类化合物的连续流微通道合成工艺。

背景技术

黄酮类化合物是许多中草药的有效成分，并且由于其独特的化学结构，对哺乳动物和其他类型的细胞具有许多重要的生理和生化作用。随着对临床药物的深入研究和国民健康观念的不断完善，现代中药的消费需求也在不断增加，黄酮类化合物的市场前景非常可观。目前，黄酮类化合物主要通过从植物中提取分离，全合成和半合成获得。以二氢黄酮为原料通过脱氢氧化合成相应的黄酮类化合物是制备黄酮类化合物的一种重要方法，包括碘代脱氢、溴代脱氢、过氧化氢脱氢以及高氯酸脱氢，其中又以碘代脱氢最为常用。

黄酮类化合物的代表药物——地奥司明(又名香叶木苷)，作为血管保护药剂和慢性静脉疾病治疗剂在临床使用已经超过30年，是一类非常重要的心血管疾病治疗药物。目前地奥司明的全球年消耗量约为2000吨，产值超过6亿元人民币。随着全球老龄化加剧，心血管疾病的发病率不断增加，地奥司明的消耗量还在逐年增加。地奥司明的制备大都是由橙皮苷经半合成方法得到。

申请号为201110027247.9的中国专利申请公开了一种地奥司明的生产方法，该方法包括以下生产工序：第一，主反应：将360千克橙皮苷、42千克碘和1474千克吡啶依次投入反应釜，封闭好釜口，搅拌，缓慢加热至回流，常压下搅拌加热至温度110℃±5℃，保持温度在110℃±5℃时搅拌反应2小时，然后取样，用HPLC检测方法检测，当橙皮甙小于5％地奥司明浓度时终止反应，加热回收溶剂吡啶；第二，清洗：将浓缩出的膏状物体加入1吨纯水，加入纯碱79.5千克，搅拌一小时，将搅拌均匀的物料放入敞口不锈钢搅拌罐，加入盐酸150千克，调节pH值至7，将物料用过滤机过滤，滤液另外收集，进入回收碘的流程，然后用纯化水冲洗所得的固态物质，清洗至出水无色透明为止，滤饼为地奥司明粗品；第三，纯化：将粗品投入容器中加1吨纯水并搅拌均匀，投入片碱240千克，甲醇1920千克，乙醇760千克，充分搅拌均匀，用不锈钢过滤机循环过滤除去不溶解的杂质，用360千克冰醋酸调节pH至7，将上述混合物用板框过滤机过滤，过滤出的滤液打进酒精回收塔回收甲醇乙醇，滤饼用纯水充分清洗，滤饼为地奥司明半成品；第四，干燥、粉碎与混合；第五，碘的回收。但是，该方法生产过程中使用的刺激性溶剂会对操作人员产生较大危害，对环境也不够友好。而且，工艺的制备时间较长，耗时耗能。

连续流微通道反应器技术是目前国际制药、化工领域最热门的技术之一。连续流微通道反应器具有传质快、传热快的特点，有利于反应过程精细化的控制。更重要的是，连续流的实施还可以避免由于反应过程中热量的急速积累，给反应工艺带来的危险。由于反应器体积小，即使采用苛刻的反应工艺，整个过程的安全风险也大幅降低。因此，该技术具有高效的传质传热、精确控温控时、本质安全、无放大效应等优点。

不过，对于不同的产物，利用连续流微通道反应器合成的工艺通常并不相同。为了安全、高效、快捷的合成黄酮类化合物(例如地奥司明)，亟需开发出利用连续流微通道反应器来合成黄酮类化合物(例如地奥司明)的工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种黄酮类化合物(特别是地奥司明)的连续流微通道合成工艺，以便实现安全、高效、快捷的工业化生产。

本发明提供了一种连续流合成式A所示黄酮类化合物的工艺，所述工艺以橙皮苷、碘单质为原料，在反应溶剂的存在下，于连续流微通道反应器中反应合成式A所示黄酮类化合物；