[发明专利]一种黄体酮倍他米松环氧水解物

说明书

本发明公开了一种黄体酮倍他米松环氧水解物，包括：步骤1：将倍他米松环氧水解物粗品加入至含有两种相似有机溶剂的混合液中，进行加热回流溶解，得反应液，将反应液拉入已有亚硫酸钠溶液和水的溴羟水析罐中水析，水析温度控制在5～20℃之间，水析完毕后，维持内温5‑20℃，搅拌60‑65min，静置2H以上，离心，水洗，甩干，得倍他米松溴羟物湿品。本发明方案将原方案中精制工艺进行添加调整，使其得到的倍他米松环氧水解物更为精粹，其操作步骤较为鲜明，在操作中对其进行检测，以便人们进行及时调整，其错误率更低的优点。

技术领域

本发明涉及甾体激素药物的制备技术领域，尤其涉及一种黄体酮倍他米松环氧水解物。

背景技术

倍他米松环氧水解物又称倍他米松环氧物，9b,11b-环氧-16b-甲基孕甾-1,4-二烯-17a,21-二醇-3,20-二酮DB11用作医药中间体，倍他米松环氧水解物是倍他米松系列、双氟拉松系列、丙酸倍氯米松等系列产品生产过程中一种重要的中间体，该中间体对杂质的要求较高，对后续产品的质量影响很大，长期以来精制的收率偏低，为了在提高产品质量的同时保持较好的收率，需要摸索一种经济可行的精制工艺方法。

经检索，授权公告号为CN101812106B的发明专利公开了倍他米松环氧水解物的精制方法，属于药物中间体的精制技术领域。其特征在于包括以下工艺步骤：1)将倍他米松环氧水解物粗品加入至含有两种相似有机溶剂的混合液中进行加热回流溶解，然后再加入饮用水进行水析；2)将步骤1)得到的混合溶液，进行冷冻，过滤，干燥，即得到倍他米松环氧水解物精品。虽然上述的倍他米松环氧水解物的精制方法，设计合理，操作简单，本发明大幅度提高产品的收率及质量，收率可由以前的90％提高到95％，含量由以前的95％提高到99％以上，另外精制中用到了饮用水，具有危险性、危害性小，成本低的。

然而由于其步骤2中仅将混合溶液，进行简单的冷冻，过滤，干燥，即得到倍他米松环氧水解物精品，其工艺较为简陋，由此对于倍他米松环氧水解物的处理精品度不够，不利于后期倍他米松系列的制备，为此，我们提出一种黄体酮倍他米松环氧水解物。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种黄体酮倍他米松环氧水解物。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种黄体酮倍他米松环氧水解物，包括如下步骤：

步骤1：将倍他米松环氧水解物粗品加入至含有两种相似有机溶剂的混合液中，进行加热回流溶解，得反应液，将反应液拉入已有亚硫酸钠溶液和水的溴羟水析罐中水析，水析温度控制在5～20℃之间，水析完毕后，维持内温5-20℃，搅拌60-65min，静置2H以上，离心，水洗，甩干，得倍他米松溴羟物湿品；

步骤2：在溴羟洗涤罐中加入5.6L二氯甲烷、2L水，搅拌下投入步骤1得到的倍他米松溴羟物湿品，将倍他米松溴羟物湿品打散，控制内温25-30℃，搅拌25-30min，直至溴羟洗涤罐内倍他米松溴羟物湿品全部溶解；搅拌溶清后，静置20-30min分层，有机层低温保存，水层用二氯甲烷萃取，反复萃取数次，萃取后有机层并入料液贮罐，用氮气并压入环氧反应罐；环氧反应罐内加入甲醇，待降温至-6～-2℃时，通氮气，控制温度在-6～-2℃之间，滴加亚硫酸钠和氢氧化钠溶液，滴毕后，控制温度-5～0℃，反应2-2.5H；

步骤3：取样HPLC检测，控制温度在-5～5℃之间加入50%乙酸溶液，搅拌20-25min，测反应液pH值应为5-6；关氮气，把环氧反应液拉入环氧浓缩罐中，常压浓缩至内温45-55℃，再减压浓缩料液，浓缩后加水继续减压浓缩料液，浓缩料液后静置自然冷却后再加入水水析，将料液冷至0-5℃，继续搅拌30-40min，静置2H以上，静置后采用离心过滤，得固料，之后将固料甩干，甩干后烘干得倍他米松环氧水解物精品。

优选的，所述步骤1中的两种相似有机溶剂为：二氯甲烷和乙醇、二氯甲烷和甲醇、乙酸乙酯和乙醇、甲苯和乙醇、甲苯和甲醇或乙酸乙酯和甲醇，所述二氯甲烷和乙醇、二氯甲烷和甲醇、乙酸乙酯和乙醇、甲苯和乙醇、甲苯和甲醇或乙酸乙酯和甲醇均为化学纯或分析纯。