[发明专利]一种盐酸伊伐布雷定关键中间体的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸伊伐布雷定关键中间体的合成方法，该合成方法按照以下反应路线进行，，合成关键盐酸伊伐布雷定关键中间体化合物8。此合成方法采用的原料价格低廉，反应条件不苛刻，产物收率高，适合工业生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸伊伐布雷定关键中间体的合成方法。

背景技术

盐酸伊伐布雷定（Ivabradine hydrochlorid），化学名：7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基] 丙基)-1，3，4，5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐，是第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，其单纯减缓心率的作用是近20年来稳定型心绞痛治疗药物，能显著提高心衰患者生活质量。

盐酸伊伐布雷定的合成路线，在中国药物化学杂志20(2)，106-109；2010中报道了如下的改进方法：

其中第五步反应的反应条件极为苛刻，需要在零下四十度以下的低温条件下，液氨做为反应溶剂，金属钠做碱参与反应，第六步反应则需要高压催化加氢，另外该合成路线的致命缺点是第七步反应拆分收率低，因为产品的对映异构体难以消旋，不能够回收利用。

在Synthetic Communications，44: 451–456, 2014中报道了如下改进合成方法：

此合成方法的优点是第七步反应拆分收率高，因为产品的对映异构体强碱性条件下容易消旋，可以回收利用。缺点是以化合物9作为起始原料，价格高昂。

因此，改进化合物8 的合成工艺，具有重要价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生产效率较高，生产成本较低，合成路线和反应条件不苛刻的盐酸伊伐布雷定关键中间体的合成方法，包括以下技术方案：

一种盐酸伊伐布雷定关键中间体的合成方法，该合成方法的反应路线按照反应式（1）-（7）依次进行：

，

所述的盐酸伊伐布雷定关键中间体为化合物8：。

在所述反应式（1）中，以化合物1和丙二酸为起始反应原料，在催化剂1的催化作用下，经缩合反应得到化合物2，其中，所述催化剂1为甲酸铵、乙酸铵、哌啶、吡啶、三乙胺和二乙胺中任意一种；该反应式（1）的反应溶剂为甲苯、苯和二甲苯中任意一种；所述化合物1和丙二酸的摩尔比例为1：1.3～1.6。

所述反应式（2）中加入还原剂，化合物2经还原反应得到化合物3，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中任意一种；所述反应式（2）的反应溶剂为吡啶与甲醇任意比例混合溶液、吡啶与乙醇任意比例混合溶液、吡啶与异丙醇任意比例混合溶液和四氢呋喃中任意一种。

所述反应式（3）中，化合物3在催化剂3的催化作用下，得到化合物4，该催化剂3为氯化钠或氯化锂；反应式（3）的反应溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中任意一种。

所述反应式（4）中加入氯化剂，化合物4通过氯化反应得到化合物5，所述氯化剂为N-氯代丁二酰亚胺、二氯海因、三氯异氰尿酸、磺酰氯和氯气中的任意一种；该反应式（4）的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中任意一种。