[发明专利]氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物及其制备方法和用途，属于医药领域。本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、其光学异构体、化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐。生物学实验证明，本发明化合物能够不仅可以显著抑制乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胆管癌、尿路上皮癌等多种癌细胞的增殖，具有广谱的抗癌作用，对成纤维细胞和肝星状细胞的增殖也表现出抑制作用，而且能够在体内抑制肿瘤的生长，为抗肿瘤、抗纤维化药物的开发提供了新的选择。

技术领域

本发明涉及氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物及其制备方法和用途，属于医药领域。

背景技术

受体酪氨酸激酶RTKs是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶活性的细胞表面跨膜蛋白受体,通常由一个可以与特定配体相结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域组成。将配体与RTKs的细胞外结构区域结合,引起其结构改变从而产生酶催化活性。其对肿瘤血管生成、肿瘤细胞存活、增殖、分化、迁移等发挥重要调控作用。现已发现有50多种不同的RTKs家族成员,其中主要包括成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor,FGFRs)、表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptors,EGFRs)、血小板衍生生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactor receptors,PDGFRs)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growthfactor receptors,VEGFRs)和肝细胞生长因子受体(hepatocyte growthfactorreceptors,HGFRs)。

成纤维生长因子受体(Fibroblastgrowthfactorreceptors,FGFRs)是一种位于细胞膜上的受体酪氨酸激酶。FGF/FGFR信号通路在胃癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胆管癌、尿路上皮癌等多种癌症中出现异常活化。FGFR信号通路参与了调控细胞增殖、分化、迁移、存活、胚胎发育、血管生成和器官形成的信号转导过程。FGFR信号通路在癌症中频繁出现改变，并且临床前模型证明FGFR信号通路异常具有促使癌症形成的潜力。FGFR处于细胞信号通路的上游，通过衔接蛋白活化下游信号通路或直接与转录因子结合传导信号。FGFR激活突变或过表达能使FGFR信号通路持续过度活化，与癌症进程密切相关。

近年研究表明FGFR与器官纤维化也有着密切的关系，例如，研究发现FGF在纤维化的肺组织、血清，肺泡灌注洗液中有高表达并与肺纤维化程度呈正相关。FGF-2来源于肺泡的巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等，可以促进胶原的合成及积聚。但在特发性肺纤维化IPF患者中检测到FGF-2水平升高，在上皮细胞、内皮细胞和平滑肌细胞/成纤维细胞样细胞中FGFR-1表达增加，在间质细胞中FGFR-2表达增加，并有研究表明，FGF-2在糖尿病引起的肾病中明显过表达，并刺激肾小球系膜细胞增殖；促进肾小管细胞再生导致细胞纤维化。靶向FGFR的抑制剂药物可以抑制FGF/FGFR信号通路的异常激活，具有治疗以上疾病的潜力，FGFR抑制剂药物成为近年来药物研究的热点之一。

发明内容

本发明的目的在于提供氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物及其制备方法和用途。

本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、其光学异构体、化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐：

其中，R₁选自-H、取代或未取代的四氢吡咯基；

X为CH或N；

R₂、R₃、R₄、R₅独立地选自-H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基；