[发明专利]一种布洛芬载来那度胺复合颗粒及其制备方法

说明书

本发明提供了一种布洛芬载来那度胺复合颗粒及其制备方法，所述复合颗粒为球形复合颗粒，所述复合颗粒中布洛芬和来那度胺的质量比为(0.55‑3.5):1。布洛芬载来那度胺复合颗粒具有较好的均一度和流动性，不易聚结，产品各个组分之间比例可调，且二者均以稳定的晶体形式存在，在治疗肿瘤及其并发症例如发烧方面具有较好的应用前景；布洛芬载来那度胺复合颗粒的制备方法简单，价格低廉，易于实现，不使用辅料，颗粒圆润，能耗低，效率高，仅使用水作为溶剂，绿色环保，高度混合，可实现工业化且经济投入低。

技术领域

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种布洛芬载来那度胺复合颗粒及其制备方法。

背景技术

布洛芬(CAS：15687-27-1)，化学名称2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，别名拔怒风，英文名称为Ibuprofen，分子式C₁₃H₁₈O₂，分子量206.28，通常为白色结晶性粉末，熔点为75℃-77℃。不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等溶剂。布洛芬通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。来那度胺(CAS：366789-02-8)，化学名称5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺，分子式C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，分子量435.88，通常为白色的结晶粉末，在水中不溶，在乙酸易溶，在甲醇、乙醇、二氯甲烷中溶解。来那度胺英文名Rivaroxaban，密度为1.5g/cm³，熔点为228-229℃。来那度胺是拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效FXa抑制剂，用于髋或膝关节置换术后静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)的预防，该药具有选择性高，生物利用度好，不良反应小和患者使用后出血风险低的优点，一经上市就在临床上广泛应用。CN106806899A提出了一种通过直接熔融共聚制备聚乳酸键载布洛芬缓释前药的方法，但熔融共聚的设备复杂且经济成本高。CN2016102432348提出了一种布洛芬颗粒及其制备方法，采用部分熔融搅拌切割方法制备布洛芬颗粒，但造粒过程仍需要使用较多辅料且工艺复杂。

来那度胺(CAS：191732-72-6)，又叫雷利度胺，化学名称3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。英文名称为lenalidomide，分子式C₁₃H₁₃N₃O₃，分子量259.26，通常为黄色结晶性粉末，熔点为269-271℃。是美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等多重作用。

在医药领域，一般通过药物多组分共同造粒来制备复方制剂。复方制剂是指几种不同类别的药物混合而成的制剂，与单方药物相比，复方制剂具有改善服用药品依从性、提高药物疗效、减少不良反应、降低用药费用等优点。例如，CN106806899A公开了一种聚乳酸键载布洛芬缓释前药及其直接熔融共聚制备方法与应用；该前药的制备方法包括如下步骤：(1)将乳酸与布洛芬混合，进行预聚除水处理后，得到中间体；(2)将得到的中间体在催化剂作用下，进行熔融缩聚，反应产物经过溶解、沉淀、真空干燥，得到所述聚乳酸键载布洛芬缓释前药；通过该制备方法制备得到的聚乳酸键载布洛芬缓释前药具有较好的生物活性，特别是对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等均具有良好的抗菌性能；但是该前药在制备过程中采用的熔融共聚的设备复杂，成本高，能耗高，不利于后续工业化生产应用。

鉴于复方制剂的诸多优点以及其目前制备技术中存在的工艺复杂，能耗高以及有机溶剂包藏等问题，寻找一种操作简单，环境友好，生产效率高药物共聚晶体制备技术是目前亟待解决的问题。因此，提供一种新的复方制剂—布洛芬载邻香兰素符合颗粒及其制备方法，在增强药物在治疗发烧并炎症患者的效果以及降低复方制剂生产成本方面是非常有必要的。

发明内容