[发明专利]杨梅素和二氢杨梅素磷酸酯类化合物在防治新冠肺炎药物中的应用

说明书

本发明涉及一类杨梅素、二氢杨梅素磷酸酯类前药化合物的制备及其在防治新冠肺炎药物中的应用。具体而言，本发明涉及杨梅素磷、二氢杨梅素酸酯类前药化合物及其药物组合物在(a)制备2019新型冠状病毒(SARS‑CoV‑2)3CL蛋白酶抑制剂；(b)制备治疗和/或预防和/或缓解由2019新型冠状病毒感染引起的呼吸道感染、肺炎等相关疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及一类杨梅素和二氢杨梅素磷酸酯类前药化合物的制备及其在防治新冠肺炎药物中的应用

背景技术

在急性传染病中，绝大部分都是病毒性传染病，病毒性传染病的发病率高，死亡率也很高。由于检测和诊断手段有限，导致新病毒引发的新疫情爆发往往具有突发性、随机性和不可预测性等特点，一旦爆发，如无有效的防治手段，极易造成大规模流行，严重威胁人民健康生命安全。

冠状病毒(Coronaviruses)是单股正链RNA病毒，属于巢病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)，可以感染人、蝙蝠、猪、老鼠、牛、马、山羊、猴子等多种物种。已知感染人的冠状病毒(HCoV)有6种，包括中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERSr-CoV)和严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARSr-CoV)。

新型冠状病毒2019-nCoV(SARS-CoV-2)是第7种感染人的冠状病毒，可以引起严重肺炎。2019-nCoV病毒传播途径未完全掌握，已知能通过飞沫和接触传播，且存在人传人、医务人员感染，一定社区传播风险，且病毒存在变异的可能。目前对于新型冠状病毒所致疾病没有特异的预防和治疗方法。

2019-nCoV冠状病毒属于冠状病毒科冠状病毒属，为具有包膜的单链正义RNA病毒。和其他已知冠状病毒类似，2019-nCoV冠状病毒也经过吸附、穿入、脱壳、生物合成、子代病毒的组装与释放等几个过程完成子代病毒的增殖。2019-nCoV冠状病毒感染宿主细胞起始于病毒包膜表面的刺突糖蛋白与宿主细胞表面的受体结合，随后发生膜融合，病毒进入宿主细胞，在细胞溶酶体等细胞器作用下，释放出病毒的遗传物质单链正义RNA，在宿主细胞的线粒体、核糖体等蛋白质合成元件以及必须的原料等作用下，翻译产生多聚蛋白，之后，2019-nCoV冠状病毒的两大必需半胱氨酸蛋白酶：木瓜样蛋白酶(papain-likeprotease,PL^pro)和3C样蛋白酶(3C-like protease,3CL^pro)在特定位点切割加工多聚蛋白前体，产生多个对病毒生命周期非常重要的非结构蛋白。在这些非结构蛋白的作用下，病毒RNA复制出子代病毒核酸物质，并大量翻译出所需的结构蛋白，完成子代病毒的组装和释放。2019-nCoV冠状病毒感染细胞的生命周期的任何环节或关键酶均可以作为抗病毒药物的研究靶点，如水解切割多聚蛋白前体的半胱氨酸蛋白酶PL^pro和3CL^pro，负责完成子代病毒遗传物质复制的RNA聚合酶等。

目前，针对SARS-CoV-2冠状病毒导致的严重肺炎疾病尚无特效的疫苗和抗病毒药物。这些感染性疾病严重影响了人们的生命健康，研发效果好的抗病毒药物迫在眉睫。针对SARS-CoV-2冠状病毒开发出低毒高效的抗病毒药物，以满足国内外SARS-CoV-2冠状病毒感染患者的临床需求，具有重大的社会意义。

综上所述，本领域迫切需要开发针对SARS-CoV-2冠状病毒的抑制剂以用于治疗新型冠状病毒感染引起的肺炎。

发明内容

本发明的目的是提供杨梅素磷酸酯类化合物在抗新型冠状病毒中的新用途。

具体地，本发明提供了以杨梅素3’-O-磷酸二异丙基酯、杨梅素7-O-2,2-二甲基-1,3丙二醇基磷酸酯、杨梅素7-O-磷酸二苯基酯、杨梅素7-O-磷酸双(对氯苯基)酯为代表的一类杨梅素磷酸酯类化合物在制备新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂，以及治疗、预防、缓解由新型冠状病毒引起的相关疾病的药物中的用途。